肽制造技术

将带有选自尤其适于Ｔｃ、Ｒｈ、Ｃｕ、Ｃｏ或Ｒｅ标记的双功能Ｎ↓［４］－螯合基团和双功能聚氨基－聚羧酸螯合基团的螯合基团生长激素释放抑制因子肽与能发射α－、β－、γ－或正电子的核素或含有俄歇电子能级的核素复合并用作放射性药物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及多肽及其制备方法、含有该多肽的药物制剂及其作为药物的应用，如治疗生长激素释放抑制因子受体阳性肿瘤，或作为体内诊断显像剂的应用。GB-A-2，225，579公开了带有至少一个能够进行标记以用于体内诊断和治疗的螯合基团的生长激素释放抑制因子肽。这些化合物能结合至生长激素释放抑制因子受体上，例如由肿瘤或转移瘤表达或过渡表达的受体。本专利技术提供了带有至少一个螯合基团的新的生长激素释放抑制因子肽配位体，这些螯合基团选自特别适于Tc、Rh、Cu、Co或Re标记的一种双功能N4-螯合基团和特别适于In或Y-标记的一种双功能聚氨基-聚羧酸螯合基团，这些结合至氨基基团上的螯合基团不会显著地干扰或阻碍所修饰的肽与受体的结合。这种螯合基团可直接或间接通过间隔基结合至生长激素释放抑制因子肽上。根据本专利技术，提供了式Ⅰ化合物其中X为选自下列的一个基团a)式X1的螯合基团 其中R21至R28各自独立地为氢、C1-6烷基或羟基取代的C1-6烷基，R29至R30的其中之一是氢、C1-6烷基或一种氨基保护基，另一个则是氢或C1-4烷基，S为2、3或4，Z是二价基团，并且Y1是一单键或间隔基团，以及b)式X2的基团其中R1是一个由聚氨基-聚羧酸或酸酐衍生的并在叔位碳原子上带有-CH2-R2-NH-Y2部分的双功能螯合基团。R2是C1-3亚烷基或可任意取代的亚苯基，和Y2为-CO-或间隔基团，该间隔基团在一端含有-CO-、在另一端含有-CH2-基团或者在两端均为-CO，P-NH-为式P-NH2的生长激素释放抑制因子肽的N-末端残基。这些化合物此后称作本专利技术的配位体。术语“生长激素释放抑制因子肽”包括天然产生的生长激素释放抑制因子(14肽)以及其类似物或衍生物。这里所用的衍生物或类似物指由天然产生的14肽生长激素释放抑制因子衍生而来的任何直链或环状多肽，其结构中一个或多个氨基酸单位已经缺失和/或由一个或多个其它氨基酸残基替代，和/或其结构中的一个或多个功能基团已由一个或多个其它基团替代和/或一个或多个基团被一个或数个其它等同基团替代。一般地，该术语包含了所有修饰的天然产生的生长激素释放抑制因子肽的衍生物或类似物，这些衍生物或类似物显示了与未修饰的生长激素释放抑制因子肽性质相似的作用，例如它们能与生长激素释放抑制因子受体结合。环状、桥式环状以及直链生长激素释放抑制因子类似物是已知的化合物。这些化合物及其制备在欧洲专利29，579、215，171、203，031以及214，872中进行了描述。优选的本专利技术配位体为式Ⅰ的化合物，其中P-NH-为式(a)的一个残基 其中R是a)可由F、Cl、Br、NO2、NH2、OH、C1-3烷基和/或C1-3烷氧基任意在环上取代的L-或D-苯丙氨酸残基;b)前述a)所定义范围以外的天然或非天然α-氨基酸残基或相应的D-氨基酸残基，或c)二肽残基，其中各氨基酸残基是相同或不同的并且选自前述a)和/或b)所定义的氨基酸残基，Y1a和Y2a一起表示直连键或者独立地为氢，B是可由卤素、NO2、NH2、OH、C1-3烷基和/或C1-3烷氧基在环上任意取代的-Phe-(包括五氟丙氨酸)，或是β-萘基-Ala，C是可任意地α-N-甲基化的并且可由卤素、NO2、NH2、OH、C1-3烷基和/或C1-3烷氧基任意在苯环上取代的(L)-Trp-或(D)-Trp-，E是Thr、Ser、Val、Phe、Ile或氨基异丁酸或氨基丁酸残基，G为下式基团 其中R7为氢或C1-3烷基，R10为氢或一种生理上可接受的、生理条件可水解的酯的残基，R11为氢、C1-3烷基、苯基或C7-10苯基-烷基，R12为氢、C1-3烷基或式-CH(R13)-X3的基团，R13为-CH2OH、-(CH2)2-OH、-(CH2)3-OH、或-CH(CH3)OH，或代表结合于天然或非天然α-氨基酸的α-碳原子上的取代基(包括氢)，和X3为式-COOR7、-CH2OR10或-CO-N 的基团，其中R7和R10意义同上，R14为氢或C1-3烷基，和R15为氢、C1-3烷基、苯基或C7-10苯基烷基，和R16为氢或羟基，其条件是当R12为-CH(R13)-X3时，则R11为氢或甲基，其中残基B和E具有L-构型，并且残基在2-和7-位上具有(L)-或(D)-构型。卤素优选氟、氯或碘，更优选氟。在式(a)的残基中，不管单独地或者以任何结合形式或部分结合形式，以下意义是优选的1.1.当R具有a)的含义时，优选a′)为L-或D-苯丙氨酸或-酪氨酸残基。更优选a′)为L-或D-苯丙氨酸残基。1.2.当R具有b)或c)的含义时，所定义的残基优选亲脂基。优选残基b)，则b′)为具有烃侧链的α-氨基酸残基，其烃侧链为例如有3个、优选4个或更多碳原子如多至7个碳原子的烷基，或萘-甲基或杂芳香基侧链，例如吡啶-甲基或吲哚-3-基-甲基，所述残基具有L-或D-构型。优选残基c)为二肽残基，其中的单个氨基酸残基是相同或不同的并且选自上述a′)和b′)所定义的氨基酸残基。1.3.最优选的R具有a)的含义，尤其是a′)。2.B是B′，而B′为Phe或Tyr。3.C是C′，而C′为(D)Trp。4.E是E′，而E′为Ser、Val或Thr，尤其是Thr。5.G是G′，而G′为式-CO- 的基团，尤其是式-CO- (该情况下R11＝H或CH3)的基团。在后一种情况下，-CH(R13)-X3部分优选为L-构型。6.1.R11优选氢。6.2.作为结合于天然或非天然氨基酸的α-碳原子(即式H2N-CH(R13)-COOH的α-碳原子)上的取代基时，R13优选为-CH2OH、-CH(CH3)-OH、-(CH2)2-OH、-(CH2)3-OH、异丁基、丁基、萘基-甲基或吲哚-3-基-甲基。尤其是-CH2OH或-CH(CH3)OH。6.3.X3优选式-CO- 或-CH2-OR10的基团，尤其是式-CH2-OR10的基团，并且R10优选为氢或作为酯残基甲酰基、C2-12烷羰基、C8-12苯基烷羰基或苯甲酰基。最优选R10为氢。7.优选Y1a和Y2a一起代表直连键。下列残基用于说明式(a)的残基 更优选的本专利技术配位体为式Ⅰ化合物，其中P-NH-为式(b)或(c)的残基 可以理解X1中的-Z-Y1替代了氢原子结合至-s中的一个碳原子上。在式X1的基团中，作为R21至R28的任意一项，C1-6烷基优选C1-3烷基，尤其是甲基。羟基取代的C1-6烷基优选羟基取代的C1-3烷基，尤其是-CH2OH或-CH2CH2-OH。最优选的R21至R30为H。作为R30，保护基的例子例如已在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，J.Wiley ＆Sons NY(1981)，219-287中公开，例如酰基如乙酰基、甲氧琥珀酰基、羟基琥珀酰基或如可由对-甲氧羰基、对-甲氧基或对-硝基在其苯环上任意取代的苯甲酰基;烷氧羰基如叔-丁氧羰基;芳甲氧羰基如9-芴甲氧羰基或苄氧羰基(可由对-甲氧基、对-硝基、对-氯代或间-苯基在其苯环上任意取代);芳甲基如可由对-甲氧基、对-硝基或对-氯代任意地在环上取代的苄基;或芳磺酰基如可由对-甲基或对-甲氧基任意地本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离态、盐的形式或与核素形成复合形式的式Ⅰ化合物：Ｘ－ＨＮ－Ｐ Ⅰ其中Ｘ为选自下列的基团，ａ）式Ｘ↓［１］的螯合基团＊＊＊ （Ｘ↓［１］）其中Ｒ↓［２１］至Ｒ↓［２８］各自独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或羟基取代的Ｃ ↓［１－６］烷基，Ｒ↓［２９］和Ｒ↓［３０］其中之一是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或一种氨基保护基，另一个则是氢或Ｃ↓［１－４］烷基，Ｓ为２、３或４，Ｚ是二价基团，并且Ｙ↓［１］是一单键或间隔基团，以及ｂ）式Ｘ↓［２］的基团 ＊＊＊ （Ｘ↓［２］）其中Ｒ↓［１］是一个由聚氨基一聚羧酸或酸酐衍生的并在叔位碳原子上含有－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［２］－ＮＨ－Ｙ↓［２］部分的双功能螯合基团。Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１－３］亚烷基或可任意取代的亚苯基，和Ｙ↓［２］为－ ＣＯ－或间隔基团，该间隔基团在一端含有－ＣＯ－、在另一端含有－ＣＨ↓［２］－基团或者在两端均为－ＣＯ－，Ｐ－ＮＨ－为式Ｐ－ＮＨ↓［２］的生长激素释放抑制因子肽的Ｎ－末端残基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R艾伯特，H麦克，
申请(专利权)人：山道士有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]