本发明专利技术涉及下式化合物：这些化合物能有效抑制血小板聚集，本发明专利技术还涉及具有所述活性的药物组合物以及抑制血小板聚集的方法。 Ｗ－（ＣＲ′↓［２］）↓［ｑ］－Ｚ－（ＣＲ′Ｒ↑［１０］）↓［ｒ］－Ｕ－（ＣＲ′↓［２］）↓［ｓ］－Ｖ－（Ｇｌｙ）↓［ｎ］－（Ａｓｐ）↓［ｍ］－Ａ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抑制血小板聚集的新化合物，含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物的方法。据信，血小板聚集主要是通过纤维蛋白原受体或GPIIb-IIIa血小板受体复合物来调节，后者是称作氧基哌吲哚的粘连受体中的一员。现已发现氧基哌吲哚受体的天然配体常常是包含Arg-Gly-Asp顺序(在单字母氨基酸编码中的RGD)的蛋白。作为GPIIb-IIIa受体的天然配位体的Von Willebrand因子和纤维蛋白原在其基本结构中具有RGD顺序。就其功能而言，这些蛋白能够在相邻的血小板上结合交联GPIIb-IIIa受体，从而对血小板聚集发生作用。纤维结合素、玻璃体结合蛋白、血小板反应素是含RGD的蛋白，已证明它们也可以结合到GPIIb-IIIa上。纤维结合素存在于血浆中，并且在分子内基质中作为结构蛋白。结构蛋白与GPIIb-IIIa之间的结合可能会引起血小板粘连损伤的血管壁上。在WO89/05150(PCT US 88/04403)中公开了结合到玻璃体结合蛋白上并含有RGD顺序的线性和环状肽。EP0275748公开了结合到GPIIb-IIIa受体上并能抑制血小板聚集的线性四至六肽和环状六至八肽。在EP-A0341915中报导了其他线性和环状肽，这些公开的内容并入本文作为参考。然而，这些抑制剂的类肽结构在药物释放、代谢稳定性和选择性方面常常造成一些问题。在EP-A0372486、EP-A0381033和EP0478363中公开了不是由天然氨基酸顺序构成的纤维蛋白原受体的抑制剂。WO92/07568(PCT/US91/08166)公开了纤维蛋白受体拮抗剂，它通过形成单环七员环结构在RGD顺序中模仿构象的γ-转变。然而，仍需要新的纤维蛋白原受体拮抗剂(例如GPIIb-IIIa蛋白的抑制剂)，这种拮抗剂具有强烈的体内和体外效力，并没有氨基酸顺序的肽骨架结构。本专利技术公开了新化合物。这些化合物能抑制向GPIIb-IIIa受体上的结合，并抑制血小板聚集。一方面，本专利技术涉及如下式(I)所述的新化合物。本专利技术还涉及抑制血小板聚集或血块形成的药物组合物，它包括式(I)化合物和可药用的载体。本专利技术进一步涉及抑制需要这种抑制作用的哺乳动物的血小板聚集的方法，它包括内服有效量的式(I)化合物。另一方面，本专利技术提供了在溶解纤维蛋白原治疗后抑制哺乳动物动脉或静脉再闭塞的方法，它包括内服有效量的纤维蛋白溶解剂和式(I)化合物。本专利技术还涉及治疗中风、暂时局部缺血发作、心肌梗塞形成或动脉粥样硬化的方法。本专利技术公开了抑制血小板聚集的新化合物。据信，这些新化合物可以很好地与GPIIb-IIIa受体相互作用，并且这些新化合物在六和五员环上的取代基侧链被定向，也使其能很好地与受体相互作用。尽管不想受任何特定的作用机理的限制，但认为这些化合物能抑制纤维蛋白原向血小板结合纤维蛋白原受体GPIIb-IIIa上的结合，并可以通过公认的RGD结合部位的拮抗作用而与其他的粘连蛋白相互作用。本专利技术化合物是下列式(I)化合物或其可药用的盐W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-U-(CR′2)s-V-(Gly)n-(Asp)m-A(I)其中W是R′R″N-，R′R″NR′N-，R′R″NR′NCO-，R′2NR′NC(＝NR′)-，R′ONR′C(＝NR′)-， 或 Z是(CH2)t、Het、Ar、C3-7环烷基或NR′；U和V不存在或各自独立地代表下列基团CO，CR1′，C(＝CR′2)，S(O)r，O，NR′，CR′OR′，CR′(OR″)CR′2，CR′2CR′(OR″)，C(O)CR′2，CR′2C(O)，CONR′，NR′CO，OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，C(S)NR′，NR′C(S)，S(O)rNR，NR′S(O)r，N＝N，NR′NR′，NR′CR′2，NR′CR′2，CR′2O，OCR′2，C≡C，CR′＝CR′，或CR′(NR′R″)C(O)；X是N＝CR′、C(O)或O；Y是S或O；m是0或1；n是0或1；q是0至3每个r独立地是0至3s是0至2每个t独立地是0至2；每个R′独立地是H、C1-4烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-G0-4烷基；每个R″独立地是R′、-C(O)R′或-C(O)OR15；R10不存在或代表H、C1-4烷基或-NR′R′；每个R13独立地是R′、CF3、S′或OR′；每个R14独立地是C1-4烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基、Ar-C0-4烷基、C(O)R′、CN、NO2、SO2R′或C(O)OR15；每个R15独立地是C1-4烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基、或Ar-C0-4烷基；A是 或 R2不存在或以下列基团存在一次或两次C1-4烷基、J-CO2R′、CONR′、SR′、NR′R″、C1-4烷氧基、羟基、CN、CF3、卤素、或 J是单键、-OCR′2-、-NR′CR′2-、CR′2-CR′2-、-CR′2-、-CR′＝CR′或-C(O)NR′CR′2-；Q是单键、CR′2、S、O或NR′；和D是C1-4烷基、C3-7环烷基、Ar或Het；条件是(1)当A是 则W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-不是H2N-(CH2)3-5-CH-；(2)当A是 或 则W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-不是NHR′；和(3)当A是 或 则W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-不是 本专利技术还包括本专利技术化合物的配合物或前药。前药是能在体内释放式(I)活性母体药物的任意共价键合的载体。在本专利技术化合物可有一个或多个手性中心的情况下，除非另有说明，本专利技术包括可以通过常规技术合成和拆分的每个单一的非外消旋化合物及其对映体和非对映体混合物。在化合物具有不饱和碳碳双健的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体均在本专利技术范围之内。在化合物以互变异构形式存在的情况下，如酮-烯酮醇互变异构体，例如 和 和胍型基互变异构体，例如 和 每一互变异构形式均包括在本专利技术范围内，无论它是存在于平衡混合物中还中通过被R′适当取代而固定在一种形式。除非另有说明，在任何一次出现的任何取代基的意义是独立的与在任何其他出现的任何其他取代基的意义无关。对于式(I)，适宜地是Z是Het或(CH2)1-2；m、n和q各自为0；A是 W是R′R″N-；和在定义为苯基的A基团上的至少一个R2是J-CO2R。由上面定义的亚通式(I)所包含的本专利技术的优选化合物包括(但不限于)下列化合物4--1-氧代丙基-(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧基乙酸；4--1-氧代丁基-(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧基乙酸；和4-氨基]乙酰基]-2，2′-二乙酸；或其可药用的盐。对于式(I)适宜地还有Z是(CH2)1-2m、n和q各自为0；A是 W是 和在定义为苯基的A基团上至少一个R2是-CO2R′。由上面定义的亚通式(I)所包含的本专利技术的特别优选化合物包括(但不限于)4-氨基]乙酰基]-2，2′-二乙酸或其可药用的盐。对于式(I)适宜地还有Z是(CH2)1-2或苯基；r是S各自为0；m和n各自为1；V不存在；A是 W是 或 由上面定义的亚通式(I)所包含的本专利技术的优选化合物包括(但不限于)下列化合物Nα-乙酰基-刀豆氨酰基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐： Ｗ－（ＣＲ′↓［２］）↓［ｑ］－Ｚ－（ＣＲ′Ｒ↑［１０］）↓［ｒ］－Ｕ－（ＣＲ′↓［２］）↓［Ｓ］－Ｖ－（Ｇｌｙ）↓［ｎ］－（Ａｓｐ）↓［ｍ］－Ａ （Ⅰ） 其中： Ｗ是Ｒ′Ｒ″Ｎ－，Ｒ′Ｒ″ＮＲ′Ｎ－，Ｒ′Ｒ″Ｎｒ′ＮＣＯ－，Ｒ′↓［２］ＮＲ′ＮＣ（＝ＮＲ′）－， Ｒ′ＯＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）－， ＊＊＊ Ｚ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃ↓［３－７］环烷基或ＮＲ′； Ｕ和Ｖ不存在或各自独立地代表下列基团：ＣＯ，ＣＲ′↓［２］，Ｃ（＝ＣＲ′↓［２］），Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］，Ｏ，ＮＲ′，ＣＲ′ＯＲ′，ＣＲ′（ＯＲ″）ＣＲ′↓［２］，ＣＲ′↓［２］ＣＲ′（ＯＲ″），Ｃ（Ｏ）ＣＲ′↓［２］，ＣＲ′↓［２］Ｃ（Ｏ），ＣＯＮＲ′，ＮＲ′ＣＯ，ＯＣ（Ｏ），Ｃ（Ｏ）Ｏ，Ｃ（Ｓ）Ｏ，ＯＣ（Ｓ），Ｃ（Ｓ）ＮＲ′，ＮＲ′Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］ＮＲ′，ＮＲ′Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］，Ｎ＝Ｎ，ＮＲ′ＮＲ′，ＮＲ′ＣＲ′↓［２］，ＮＲ′ＣＲ′↓［２］，ＣＲ′↓［２］Ｏ，ＯＣＲ′↓［２］，ｃ≡ｃ，ＣＲ′＝ＣＲ′，或ＣＲ′（ＮＲ′（ＮＲ′Ｒ″）Ｃ（Ｏ）； Ｘ是Ｎ＝ＣＲ′、Ｃ（Ｏ）或Ｏ； Ｙ是Ｓ或Ｏ； ｍ是０或１； ｎ是０或１； ｑ是０至３； 每个ｒ独立地是０至３； ｓ是０至２； 每个ｔ独立地是０至２； 每个Ｒ′独立是Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基或Ａｒ－Ｃ↓［０－４］烷基； 每个Ｒ″独立地是Ｒ′、－Ｃ（Ｏ）Ｒ′或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１５］； Ｒ↑［１０］不存在或代表Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或－ＮＲ′Ｒ′； 每个Ｒ↑［１３］独立地是Ｒ′、ＣＦ↓［３］、Ｓ′或ＯＲ′； 每个Ｒ↑［１４］独立地是Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ′或Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１５］； 每个Ｒ↑［１５］独立地是Ｃ↓［－４］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基或Ａｒ－Ｃ↓［０－４］烷基； Ａ是 ＊＊＊ Ｒ↑［２］不存在或以下列基团存在一次或两次：Ｃ↓［１－４］烷基、Ｊ－ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＣＯＮＲ′、ＳＲ′、ＮＲ′Ｒ″、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、卤素、或＊＊＊； Ｊ是单键、－ＣＯＲ′↓［２］－、－ＮＲ′ＣＲ′↓［２］－、ＣＲ′↓［２］－...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：WE邦迪奈尔，JF长拉汉，WF哈夫曼，RM基南，BW梅特卡夫，J沙马伦，TO耶林，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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