使用针对CD28的域抗体治疗系统性红斑狼疮的方法技术方案

提供利用特异性结合人CD28的域抗体治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮的方法。该方法可以包括至少一个包括该域抗体的一个剂量的施用循环。该方法相比安慰剂可减少系统性红斑狼疮的症状。

Method for treating systemic lupus erythematosus using domain antibodies directed at CD28

A method is provided for treating autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus, using specific domain antibodies against human CD28. The method may include at least one dose of an application cycle comprising an antibody of the domain. Compared with placebo, this method can reduce the symptoms of systemic lupus erythematosus.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用针对CD28的域抗体治疗系统性红斑狼疮的方法相关申请的交叉引用本申请要求于2014年9月30日提交的美国临时申请序列号62/057,981的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
提供了使用特异性结合人CD28的域抗体治疗自身免疫疾病、例如系统性红斑狼疮的方法。序列表参考序列表以电子方式提交，并通过引用并入本文。背景系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性进行性自身免疫疾病，特征是多效性(pleiotropic)的器官/组织累及和临床表现。疾病的进展不时被复燃(flare)所打断，复燃根据其定义要求修改疗法。不受控制的SLE会导致终末器官损害，并增加发病率和死亡率。临床表现是多样化的，并且通常在单个患者中累及许多器官和组织。最常见的目标组织是皮肤(典型的脸颊斑或称蝴蝶斑)、关节和肾脏，但实际上任何器官和组织均可成为目标。自身抗体，例如抗双链脱氧核糖核酸(抗dsDNA)或抗核抗体(ANA)，帮助了人们定义SLE的自身免疫性质。然而，这些自身抗体不是特异病征性的。SLE由于多效临床表现和特异性自身抗体的缺乏，是最典型的非器官特异性自身免疫疾病。美国风湿病学会(ACR)已经开发了一组11个因素的SLE诊断指南。这种诊断和监测疾病进展的固有复杂性妨碍了新治疗的验证。导致SLE的整个致病级联是复杂的，尚未完全定义，尽管其在临床上有多方面的表现。不过，现在已经普遍认可T细胞在SLE中具有关键作用。SLE以高反应性T细胞、自身抗体的过度产生、以及和抗原呈递细胞(APC)的超活化为特征。SLE患者中的自身抗体(特别是抗核抗体和抗dsDNA抗体)依赖于由共刺激分子和细胞因子所提供的T细胞辅助。除了提供B细胞辅助之外，T细胞可以直接浸润关节、皮肤、肾脏和大脑，通过细胞毒作用间接引起或通过巨噬细胞和嗜中性粒细胞的募集和活化间接引起损伤。来自SLE患者的淋巴细胞显示活化增加的迹象；例如，表达CD25的CD4+T细胞的百分比增加，CD19+B细胞上CD86的表达亦增加。增加的CD86表达被认为使(自身反应性)B细胞更易受T细胞辅助的影响，从而易化自身抗体产生。与此观察结果一致的是，活化的B细胞的数量和抗dsDNA抗体的水平随着疾病活动度(diseasedactivity)增加。此外，源自SLE患者的外周血单核细胞的外周血树突状细胞(DC)和DC显示出CD86的表达增加，并且SLE患者中CD86/CD80的比例高于健康供体。与CD86不同，在狼疮患者中CD4+和CD8+T细胞上的CD28表达似乎变化更大。无论CD28表达的水平如何，来自SLE患者的T细胞对抗CD28介导的活化似乎更易响应，并且与正常对照相比，具有活动性疾病的患者具有增加的CD28的基因表达。CTLA4(共抑制分子)在来自SLE患者的T细胞中也增加，但这似乎不支配异常T细胞活化。总之，这些数据表明CD28-CD86/CD80途径在SLE患者中观察到的缺陷性免疫应答中发挥中心作用。目前，SLE患者根据疾病的严重程度用抗疟药、CS例如口服泼尼松、和免疫抑制药物如MTX、AZA、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗。尽管皮质类固醇和免疫抑制药物通常可有效地暂时控制复燃和疾病进展，但它们的降低的效力和严重的不良作用显著限制了它们的长期使用。这导致许多药物被超标签用于治疗狼疮患者。在过去五十年中，仅有一种用于SLE的新药(Belimumab)得到的批准，这突显了令人满意的治疗选项的缺乏。尽管Belimumab得到了批准，但SLE患者仍然具有非常大的医疗需求尚未得到满足，需要新的疗法以令人满意地治疗SLE。抑制CD28介导的T细胞活化可以抑制在自身免疫、移植排斥或变应性反应过程中发生的不希望的T细胞应答。例如，抑制CD28介导的T细胞活化可以延迟移植排斥，预防急性同种异体移植物排斥，诱导供体特异性耐受，并且阻止慢性同种异体移植物排斥的发生和中断其进展，以及预防移植物抗宿主病(GVH)，即当移植的T细胞对宿主组织同种异体抗原产生激烈的免疫反应时(Salamaetal.(2001)J.Clin.Invest.108:943-48)。抑制CD28介导的T细胞活化不仅会通过消除通过CD28的活化信号传导而抑制免疫应答，也应该不会影响CD86和CD80与CTLA4的相互作用，从而保持CTLA4介导的T细胞应答的抑制。因此，抑制CD28介导的T细胞活化可用于预防自身免疫的诱导和减轻疮以及其它自身免疫性疾病的进展和/或严重度(Salomanetal.(2001)Ann.Rev.Immunol.19:225-252)。因此，本专利技术的目的是提供用于治疗患有SLE而不刺激CD28信号通路的受试者的改进方法。概要在某些实施方案中，本专利技术提供在患者中治疗免疫疾病的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的包含可变域的抗CD28域抗体，其中所述可变域包含SEQIDNO:12的氨基酸序列(1h-239-891(D70C))或与SEQIDNO:12相差最多5个氨基酸，其中至少一个剂量的所述抗CD28域抗体以约1.25mg至约12.5mg的剂量施用。在具体实施方案中，免疫疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。优选地，患者是人类患者。在某些方面，所述抗CD28域抗体以选自约1.25mg，约5mg，约12.5mg的剂量施用。例如，剂量为至少1.25mg或至少5mg。任选地，剂量为约1.25mg，约5mg或约12.5mg。任选地，剂量按每周或每两周施用。任选地，施用至少2个剂量，其中所述至少2个剂量相同或不同。例如，施用至少12个剂量。例如，施用至少24个剂量。在某些方面，所述抗CD28域抗体的可变域包含：(1)具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的CDR1区；(2)具有SEQIDNO:2的氨基酸序列的CDR2区；和(3)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的CDR3区。举例说明，所述抗CD28域抗体包含SEQIDNO:12的氨基酸序列。任选地，所述抗CD28域抗体包含具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的40kDa支化聚乙二醇。在某些具体实施方案中，所述抗CD28域抗体是BMS-931699。在某些方面，所述抗CD28域抗体是皮下施用的。例如，所述抗CD28域抗体配制在用于皮下施用的药物组合物中。此外，抗CD28域抗体是静脉内施用的。例如，所述抗CD28域抗体配制在用于静脉内施用的药物组合物中。在某些方面，本专利技术的方法还包括对患者施用免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂。任选地，免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂在所述抗CD28域抗体之前施用。任选地，免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂在所述抗CD28域抗体之后施用。任选地，免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂与所述抗CD28域抗体同时施用。包括拮抗CD28的方法，该方法包括向个体施用有效量的本文公开的抗CD28dAb。还包括拮抗CD28结合的方法，包括向个体施用有效量的本文公开的抗CD28dAb，其中所述抗CD28dAb拮抗个体中CD28与CD80和/或CD86的结合。还包括治疗、减轻或预防免疫疾病(例如自身免疫疾病或移植物相关疾病)的症状的方法，其包括将有效量的本文公开的抗CD28dAb施用于个体，所述个体具有免疫疾病或处于免疫疾病的风险中。包括治疗、减轻或预防免疫疾病的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者的免疫疾病的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的包含可变域的抗CD28域抗体，其中所述可变域包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列(1h‑239‑891(D70C))或与SEQ ID NO:12相差最多5个氨基酸，其中至少一个剂量的抗CD28域抗体以约1.25mg至约12.5mg的剂量施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.30 US 62/057,9811.一种治疗患者的免疫疾病的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的包含可变域的抗CD28域抗体，其中所述可变域包含SEQIDNO:12的氨基酸序列(1h-239-891(D70C))或与SEQIDNO:12相差最多5个氨基酸，其中至少一个剂量的抗CD28域抗体以约1.25mg至约12.5mg的剂量施用。2.权利要求1的方法，其中所述抗CD28域抗体的可变域包含：(1)具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的CDR1区；(2)具有SEQIDNO:2的氨基酸序列的CDR2区；和(3)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的CDR3区。3.权利要求1的方法，其中所述抗CD28域抗体包含SEQIDNO:12的氨基酸序列。4.权利要求1的方法，其中所述抗CD28域抗体包含40kDa支化聚乙二醇。5.权利要求1的方法，其中所述抗CD28域抗体是BMS-931699。6.权利要求1的方法，其中所述免疫疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。7.权利要求1-6中任一项的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·瓦伦西亚，J·P·斯鲁普，S·G·纳德勒，S·J·祖哈德，D·杜谢恩，刘晓妮，R·史，D·E·谢维尔，J·H·谢，M·霍克扎伦克，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US