组合物制造技术

本文中公开的是包含80mg A/mL至400mg A/mL磺甲基化多黏菌素的水溶液和含有其的筒。此外，公开了用于在治疗中使用的水溶液。

Composition

Disclosed is the 80mg A/mL 400mg contains to A/mL sulfornmethylation polymyxin and aqueous solution containing the cylinder. In addition, an aqueous solution for use in therapy is disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合物
本文中公开的是包含80mgA/mL至400mgA/mL磺甲基化多黏菌素(sulfomethylatedpolymyxin)的水溶液和含有其的筒(药筒，cartridge)，以及用于治疗的水溶液。
技术介绍
细菌性肺部感染是主要的问题，并且可能变得危及患有慢性肺病症的患者的生命，所述慢性肺病症如气喘、囊性纤维化(CF)、非CF支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病。黏菌素(黏杆菌素，多黏菌素E，抗敌素，colistin)是多组分多黏菌素(polymyxin)抗生素，其由用于处理由革兰氏阴性菌导致的严重细菌性肺部感染的多黏芽孢杆菌黏菌素变株(Bacilluspolymyxavar.colistinus)制备，所述革兰氏阴性菌如例如铜绿假单胞菌(PseudomonasAeruginosa)或肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)。多黏菌素E1和多黏菌素E2是黏菌素的主要组分。当黏菌素被磺甲基化时，可获得黏菌素甲磺酸钠(多黏菌素E甲磺酸钠，colistimethatesodium)(CMS)。为了成为有效的抗菌剂，需要将CMS的磺甲基基团水解，从而释放游离的氨基基团。因此，CMS被认为是黏菌素的前药。接受的共识是，在水溶液中，CMS自发水解并形成磺甲基化黏菌素衍生物和可能的黏菌素的复杂混合物。广泛接受的是，CMS药物产品不应含有被认为在体内有效的一定量的黏菌素，因为黏菌素的给药导致显著的毒性。MParenteral是含有CMS的药物，其被准许用于注射。标签指示了“每当溶液和容器允许时，胃肠外药物产品应当在给药前对颗粒物质和褪色进行目视检查。如果观察到这些状况，就不应使用该产品。[...]任何含有黏菌素甲磺酸钠的最终静脉输注溶液都应当是新鲜制备的并且使用时间不超过24小时。”Promixin是含有CMS的药物，其被准许用于吸入。标签指示了“溶液应当在重构后立即使用(参见章节4.2)。在处理后任何留在喷雾器中未用的溶液必须被丢弃。”在与吸入经陈化的CMS溶液相关的CF患者死亡后，在2007年公开的FDA警示声称“将黏菌素甲磺酸盐预混到水溶液中和将其贮存超过24小时导致在溶液中黏菌素的浓度增加，提高了肺毒性的可能性。[...]在水溶液中，黏菌素甲磺酸盐经历自发水解以形成黏菌素。”几个现有技术文献尝试评估CMS的稳定性(Healan等人的抗菌剂与化学疗法(AntimicrobialAgentsandChemotherapy)，第56卷，第12期，2012年12月；Wallace等人的JPhysChemB，第114卷，第14期，2010年4月和Wallace等人的抗菌剂与化学疗法，第52卷，第9期，2008年9月)。然而，由这些研究得出的结论仅基于检测最终水解产物，即黏菌素A和黏菌素B。这些方法不必然说明复杂的CMS组合物。事实上，当Wallace等人和Healan等人进行他们的研究时，没有可用的用于分析CMS的色谱法。然而由WO2014/195405提供的方法已经使得可以直接测定CMS的质量和稳定性。已经发现包含80mgA/mL至400mgA/mL磺甲基化多黏菌素的水溶液表现出顺应于长期稳定性的物理化学性质，并且可以在人的上述治疗性应用中使用。
技术实现思路
本文中公开的是包含80mgA/mL至400mgA/mL磺甲基化多黏菌素的水溶液和含有其的筒，所述磺甲基化多黏菌素例如黏菌素甲磺酸钠(CMS)。另外还公开的是用于肺系统中的细菌感染的治疗性或预防性治疗(therapeuticorprophylactictreatment)的水溶液。具体实施方式定义如本文中使用的短语“一种”或“一个”实体指那种实体的一种或多种，例如一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。由此，术语“一种”(或“一个”)、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。本文中使用的涉及物理化学性质、时间、温度、浓度等的数字被理解为代表测量的值，并且由此，不应被严格解释为是绝对的，而是应被解释以便考虑(accountfor)实验误差和取整。例如，2℃的温度值将被理解为基于用于测量温度的仪器，例如玻璃温度计、数字温度计等，具有一定程度的偏差。另外，1.6℃的测量温度，当向上取整时，等于2℃的温度值。如本文中使用的术语“色谱图形”指通过能够分离或显示在CMS中出现的至少50个峰的方法获得的HPLC色谱图。这样的方法可在WO2014/195405中找到。术语“在色谱图形中没有显著变化”指包括其中相对峰强度是相对稳定的，例如变化小于5％，或更优选小于2％的色谱图。如本文中使用的术语“物理化学性质”指一种参数，其是物理化学性质的量度，所述物理化学性质如，例如显微可见的颗粒、可见颗粒的数量、颜色、澄清度、pH、同渗重摩(osmolality)、浊度或粘度。在下表1中示出了每体积(pervolume)的黏菌素基础活性与得到的以每mL国际单位(IU/mL)测量的溶液的抗菌活性之间的大概关系。CMS的活性取决于测量的效力和水含量。表1.每mL的黏菌素基础活性(mgA/mL)每mL的百万国际单位(MIU/mL)0.40.012537.51.125752.25112.53.3751504.5术语“黏菌素基础活性”在本文中可选地被称为“A”。根据从2013年1月起FDA批准的Coly-MycinM标签，在含有150mg黏菌素基础活性的小瓶中提供黏菌素甲磺酸钠。小瓶应当用2mL注射用无菌水重构以提供在等于75mg/mL黏菌素基础活性的浓度下的黏菌素甲磺酸钠。在本公开中，我们认为这些溶液含有75mgA/mL的CMS。在1.0ml水中溶解3.0MIU的CMS将提供100mgA/mL的CMS。在1.0ml水中溶解2.8MIU的CMS将提供94mgA/mL的CMS。如本文中使用的术语“水溶液”指其中水是基本的(或主要的)溶剂的溶液。磺甲基化多黏菌素的适当水溶液包括但不限于注射用水(WFI)、超纯水、0.9％盐水溶液和0.45％的盐水溶液。如本文中所述的术语“CMS”指包含磺甲基化多黏菌素E1和磺甲基化多黏菌素E2的组合物。化学文摘登记(CAS)已经为CMS给这样的组合物指定了编号8068-28-8。通常，CMS被认为是磺甲基化黏菌素的混合物。如本文中所述的术语“黏菌素”指包含多黏菌素E1和多黏菌素E2的组合物。化学文摘已经为黏菌素指定了编号1066-17-7。根据欧洲药典，黏菌素应当包含大于77％的多黏菌素E1、E2、E3、E1i和E1-7MOA，但每种少量组分多黏菌素E3、E1-i和E1-MOA小于10％。如本文中所述的术语“多黏菌素E”与“黏菌素”可互换使用。如本文中所述的术语“多黏菌素E1”指具有CAS编号7722-44-3的化合物。多黏菌素E1与黏菌素A可互换使用。如本文中所述的术语“多黏菌素E2”指具有CAS编号7239-48-7的化合物。多黏菌素E2与黏菌素B可互换使用。如本文中使用的术语“多黏菌素B”指具有CAS编号1405-20-5的化合物。如本文中使用的术语“磺甲基化多黏菌素”指包含连接于在L-DAB(或L-DBU)残基上的γ-氨基基团的至少一个磺甲基(-CH2S(O)2OR3)基团的多黏菌素，R3基团可以是H或M，其中M是单价阳离子，其指本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶液，包含80mg A/mL至400mg A/mL的磺甲基化多黏菌素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.03 US 62/059,7111.一种水溶液，包含80mgA/mL至400mgA/mL的磺甲基化多黏菌素。2.根据权利要求1所述的溶液，包含80mgA/mL至300mgA/mL的黏菌素甲磺酸钠。3.根据权利要求2所述的溶液，包含85mgA/mL至150mgA/mL的黏菌素甲磺酸钠。4.根据权利要求3所述的溶液，包含90mgA/mL至120mgA/mL的黏菌素甲磺酸钠。5.一种包含根据权利要求1-4中任一项所述的溶液的...

【专利技术属性】
技术研发人员：内纳德·本奇，
申请(专利权)人：埃克斯利亚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK