用于治疗癌症的组合物和方法技术

本发明专利技术描述了抑制HDAC和GSK3β两者的化合物(即，HDAC/GSK3β双重抑制剂)。本发明专利技术进一步描述了包含这些HDAC/GSK3β双重抑制剂的组合物，以及使用这些HDAC/GSK3β双重抑制剂治疗各种医学病症的方法和试剂盒。本发明专利技术还提供了使用HDAC抑制剂和GSK3β治疗各种医学病症的方法和试剂盒，以及包含HDAC抑制剂和GSK3β的组合物。可用本发明专利技术的多个实施方案治疗的医学病症包括但不限于癌症和肿瘤。

Compositions and methods for the treatment of cancer

The present invention describes compounds that inhibit both HDAC and GSK3 beta (i.e., HDAC/GSK3 beta double inhibitors). The present invention further describes compositions comprising these HDAC/GSK3 beta double inhibitors and methods and kits for treating various medical conditions using these HDAC/GSK3 beta double inhibitors. The present invention also provides methods and kits for the treatment of various medical conditions using HDAC inhibitors and GSK3 beta, and compositions comprising HDAC inhibitors and GSK3 beta. Medical disorders treated with a plurality of embodiments of the present invention include, but are not limited to, cancer and tumors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年6月12日提交美国临时申请第62/011,413号的权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。关于联邦资助研究的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH)授予的授权号AA019996和CA163200下在政府支持下做出的。政府对本专利技术享有一定权利。专利
本专利技术涉及用于治疗医学病症的化合物、组合物、方法和试剂盒。所述病症包括但不限于癌症或肿瘤。
技术介绍
本文引用的所有出版物通过引用整体并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入。以下描述包括可用于理解本专利技术的信息。其并非承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的专利技术相关，或者明确或暗示参考的任何出版物是现有技术。在人中，糖原合酶激酶3β(GSK3β)的过表达与癌症进展之间存在强相关性。GSK3β的活化通过活化包括NF-κB途径的促存活途径来上调癌细胞的增殖以及提高癌细胞对凋亡的抗性。这些观察表明抑制GSK3β是许多癌症的潜在治疗策略。然而，虽然GSK3β抑制剂降低癌细胞增殖，但其刺激癌细胞转化为更可能侵入周围正常组织和转移的细胞。这种向侵袭性转移状态的转化被称为上皮间质转化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)。由于癌细胞转化为癌干细胞(或干性(stemness))，EMT还与对治疗更具抗性的癌细胞相关。本专利技术证明酶组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂防止EMT并增强GSK3β抑制剂的抗肿瘤作用，并提供了用于治疗多种病症的化合物、组合物、方法和试剂盒，所述病症包括但不限于癌症和肿瘤。专利技术概述本专利技术的多个实施方案提供了抑制HDAC和GSK3β两者的化合物(即，HDAC和GSK3β的双重抑制剂)。在一些实施方案中，双重抑制剂化合物由(V)表示：其中：L1和L2独立地是接头；R1是芳族部分、烷基、酰基、环基或杂环基，其各自可以任选地被取代；R2是氢、低级烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自可以任选地被取代；R3不存在或是芳族部分，其可以任选地被取代；p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且其中一个。R1-L1-连接于噻二唑烷环的一个氮(nitorgen)，并且-(CH2)p-R3-L2-C(O)NHOR2连接于噻二唑烷环的另一个氮(nitorgen)。在一些其他实施方案中，双重抑制剂化合物由式(V)表示：其中：L1和L2独立地是接头；R1是芳族部分、烷基、酰基、环基或杂环基，其各自可以任选地被取代；R2是氢、低级烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自可以任选地被取代；R3不存在或是芳族部分，其可以任选地被取代；并且p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。本专利技术的多个实施方案提供了由HDAC和GSK3β的双重抑制剂组成或基本上由其组成或包含其的组合物。在多个另外的实施方案中，双重抑制剂连接于可裂解酶底物。在一些实施方案中，可裂解酶底物连接于颗粒，例如磁性颗粒。本专利技术的多个实施方案提供了治疗受试者的病症、预防病症、降低患病症的可能性、降低病症的严重程度和/或减缓病症的进展的方法。所述方法由以下组成或基本上由以下组成或包括以下：向所述受试者施用治疗有效量的HDAC和GSK3β的双重抑制剂，从而治疗所述受试者的所述病症、预防所述病症、降低患所述病症的可能性、降低所述病症的严重程度和/或减缓所述病症的进展。在多个实施方案中，所述方法还包括提供双重抑制剂。在多个实施方案中，除了施用双重抑制剂之外，所述方法还可包括施用一种或多种另外的抗癌疗法或用其治疗。在一些这样的实施方案中，另外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、生物疗法、免疫疗法、化学疗法或其任意组合。除了施用双重抑制剂之外，所述方法的一些实施方案还可包括施用一种或多种抗癌治疗剂或用其治疗。在一些这样的实施方案中，抗癌治疗剂可以是化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗激素剂、前药、细胞因子或其任意组合。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用化疗剂。在另外的实施方案中，双重抑制剂连接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物连接于磁性颗粒，并且所述方法还包括使用磁场将双重抑制剂引导到癌症或肿瘤。本专利技术的多个实施方案提供了用于治疗受试者的病症、预防病症、降低病症的严重程度和/或减缓病症的进展的试剂盒。所述试剂盒由以下组成或基本上由以下组成或包含以下：一定量的HDAC和GSK3β的双重抑制剂；以及使用所述双重抑制剂治疗受试者的病症、预防病症、降低患病症的可能性、降低病症的严重程度和/或减缓病症的进展的说明书。在多个另外的实施方案中，双重抑制剂连接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物连接于磁性颗粒。本专利技术的多个实施方案提供了由HDAC抑制剂和GSK3β抑制剂组成或基本上由其组成或包含其的组合物。在多个另外的实施方案中，HDAC抑制剂和/或GSK3β抑制剂连接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物连接于磁性颗粒。本专利技术的多个实施方案提供了治疗受试者的病症、预防病症、降低患病症的可能性、降低病症的严重程度和/或减缓病症的进展的方法。所述方法由以下组成或基本上由以下组成或包含以下：向所述受试者施用治疗有效量的HDAC抑制剂和GSK3β抑制剂，从而治疗所述受试者的所述病症、预防所述病症、降低患所述病症的可能性、降低所述病症的严重程度和/或减缓所述病症的进展。在多个实施方案中，所述方法还包括提供HDAC抑制剂和/或GSK3β抑制剂。在多个实施方案中，除了HDAC抑制剂和GSK3β抑制剂之外，所述方法还可包括施用一种或多种另外的抗癌疗法或用其治疗。在一些这样的实施方案中，另外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、生物疗法、免疫疗法、化学疗法或其任意组合。除了HDAC抑制剂和GSK3β抑制剂之外，所述方法的一些实施方案还可包括施用一种或多种抗癌治疗剂或用其治疗。在一些这样的实施方案中，抗癌治疗剂可以是化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗激素剂、前药、细胞因子或其任意组合。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用化疗剂。在另一些实施方案中，HDAC抑制剂和/或GSK3β抑制剂连接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物连接于磁性颗粒，并且所述方法还包括使用磁场来将HDAC抑制剂和/或GSK3β抑制剂引导到癌症或肿瘤。本专利技术的多个实施方案提供了用于治疗受试者的病症、预防病症、降低病症的严重程度和/或减缓病症的进展的试剂盒。所述试剂盒由以下组成或基本上由以下组成或包含以下：一定量的HDAC抑制剂；一定量的GSK3β抑制剂；以及用于使用HDAC抑制剂和GSK3β抑制剂来治疗受试者的病症、预防病症、降低患病症的可能性、降低病症的严重程度和/或减缓病症的进展的说明书。在多个另外的实施方案中，HDAC抑制剂和/或GSK3β抑制剂连接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物连接于磁性颗粒。本专利技术的多种化合物、组合物、方法和试剂盒可用于治疗多种病症，包括但不限于癌症和肿瘤。附图说明在参考图中示出了示例性实施方案。本文公开的实施方案和附图旨在被认为是说明性的而不是限制性的。图1描述了根据本专利技术的多个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(IV)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.12 US 62/011,4131.一种式(IV)的化合物：其中：L1和L2独立地是接头；R1是芳族部分、烷基、酰基、环基或杂环基，其各自可以任选地被取代；R2是氢、低级烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自可以任选地被取代；R3不存在或是芳族部分，其可以任选地被取代；p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且其中-L1R1连接于噻二唑烷环的一个氮，并且-(CH2)p-R3-L2-C(O)NHOR2连接于噻二唑烷环的另一个氮。2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(VI)的结构：3.如权利要求2所述的化合物，其具有式(I)的结构：其中：X是接头基团；并且Y不存在或是芳族取代基。4.如权利要求3所述的化合物，其具有式(I-1)的结构：其中n是1至12的整数。5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是：6.如权利要求2所述的化合物，其具有式(VI)的结构：7.如权利要求6所述的化合物，其具有式(II)的结构：其中：X是接头基团，并且R是-L1R1。8.如权利要求7所述的化合物，其具有式(II-1)的结构：9.一种式(V)的化合物：其中：L1和L2独立地是接头；R1是芳族部分、烷基、酰基、环基或杂环基，其各自可以任选地被取代；R2是氢、低级烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自可以任选地被取代；R3不存在或是芳族部分，其可以任选地被取代；并且p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。10.如权利要求9所述的化合物，其具有式(III)的结构：其中：X是接头基团；并且Y不存在或是芳族取代基。11.如权利要求10所述的化合物，其具有式(III-1)的结构：12.如权利要求9所述的化合物，其具有式(IIIb)的结构：其中：X是接头基团；并且Y不存在或是芳族取代基。13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是式(IIIb-1)：14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物连接于颗粒。15.如权利要求14所述的化合物，其中所述颗粒是磁性颗粒。16.如权利要求14或15所述的化合物，其中所述化合物通过包含可裂解连接基的接头连接于颗粒。17.如权利要求16所述的化合物，其中所述可裂解连接基由酶裂解。18.如权利要求17所述的化合物，其中所述可裂解连接基由癌症或肿瘤中富集的酶裂解。19.如权利要求18所述的化合物，其中所述可裂解连接基由癌症或肿瘤中富集的肽酶裂解。20.如权利要求19所述的化合物，其中所述可裂解连接基是组织蛋白酶G的可裂解底物。21.一种组合物，其包含HDAC和GSK3β的双重抑制剂。22.如权利要求21所述的组合物，其中所述双重抑制剂是如权利要求1-20中任一项所述的化合物。23.如权利要求21所述的组合物，其还包含药学上可接受的载体或赋形剂。24.如权利要求21所述的组合物，其中所述组合物被配制用于局部、血管内、静脉内、动脉内、瘤内、肌内、皮下、腹膜内、鼻内或口服施用。25.如权利要求21所述的组合物，其中所述组合物还包含抗癌治疗剂。26.如权利要求25所述的组合物，其中所述抗癌治疗剂是化疗剂。27.一种治疗受试者的病症、预防病症、降低患病症的可能性、降低病症的严重程度和/或减缓病症的进展的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的HDAC和GSK3β的双重抑制剂，从而治疗所述受试者的所述病症、预防所述病症、降低患所述病症的可能性、降低所述病症的严重程度和/或减缓所述病症的进展。28.如权利要求27所述的方法，其中所述病症是癌症或肿瘤。29.如权利要求28所述的方法，其中所述病症是胰腺癌。30.如权利要求27所述的方法，其中所述受试者是人。31.如权利要求27所述的方法，其中所述双重抑制剂是如权利要求1-20中任一项所述的化合物。32.如权利要求27所述的方法，其中所述双重抑制剂局部、血管内、静脉内、动脉内、瘤内、肌内、皮下、腹膜内、鼻内或口服施用。33.如权利要求27所述的方法，其中所述双重抑制剂按如下施用：约0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其组合。34.如权利要求27所述的方法，其中所述双重抑制剂按如下施用：约0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其组合。35.如权利要求27所述的方法，其中所述双重抑制剂以大约每天1-3次、每周1-7次或每月1-9次施用。36.如权利要求27所述的方法，其中所述双重抑制剂施用约1-10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6个月、6-12个月或1-5年。37.如权利要求2727所述的方法，其还包括施用另外的抗癌疗法。38.如权利要求37所述的方法，其中所述双重抑制剂和所述另外的抗癌疗法同时或相继施用。39.如权利要求37所述的方法，其中在施用所述另外的抗癌疗法之前、期间或之后施用所述双重抑制剂。40.如权利要求37所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法选自由手术、放射疗法(放射治疗)、生物疗法、免疫疗法、化学疗法及其任意组合所构成的组。41.如权利要求40所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法包括向所述受试者施用抗癌治疗剂。42.如权利要求41所述的方法，其中所述双重抑制剂和所述抗癌治疗剂在一种组合物中提供。43.如权利要求41所述的方法，其中所述双重抑制剂和所述抗癌治疗剂在不同的组合物中提供。44.如权利要求41所述的方法，其中所述抗癌治疗剂是化疗剂。45.如权利要求27所述的方法，其中所述双重抑制剂连接于磁性颗粒，并且所述方法还包括使用磁场将所述双重抑制剂引导到癌症或肿瘤。46.一种用于治疗受试者的病症、预防病症、降低患病症的可能性、降低病症的严重程度和/或减缓病症的进展的试剂盒，其包含：HDAC和GSK3β的双重抑制剂；以及用于使用所述双重抑制剂治疗所述受试者的所述病症、预防所述病症、降低患所述病症的可能性、降低所述病症的严重程度和/或减缓所述病症的进展的说明书。47.如权利要求46所述的试剂盒，其中所述HDAC和GSK3β的双重抑制剂是如权利要求1-20中任一项所述的化合物。48.如权利要求46所述的试剂盒，其还包含抗癌治疗剂。49.如权利要求48所述的试剂盒，其中所述抗癌剂是化疗剂。50.一种组合物，其包含HDAC抑制剂和GSK3β抑制剂。51.如权利要求50所述的组合物，其中所述HDAC抑制剂选自由SAHA、TSA、TPX、MS-275、丙戊酸或CHAP31，或其功能等效物、类似物、衍生物或盐，及其任意组合所构成的组。52.如权利要求50所述的组合物，其中所述GSK3β抑制剂选自由SB216763、TDZD-8或Tideglusib(NP-12)，或其功能等效物、类似物、衍生物或盐，及其任意组合所构成的组。53.如权利要求50所述的组合物，其中所述HDAC抑制剂和/或所述GSK3β抑制剂是约0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其组合。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·艾德卡欧，R·穆拉里，S·潘多尔，
申请(专利权)人：西达赛奈医疗中心，
类型：发明
国别省市：美国,US