用于治疗或预防核纤层蛋白病、老化和癌症的NAT10调节剂制造技术

本发明专利技术涉及治疗或预防与核纤层蛋白A和/或核纤层蛋白C耗减或LMNA突变有关的病症的化合物，所述病症例如核纤层蛋白病、早衰症、正常老化和癌症(例如特征在于低水平的LMNA表达的癌症)。

NAT10 modulators for the treatment or prevention of nuclear fibrosis, aging, and cancer

The present invention relates to compounds for treating or preventing and lamin A and / or lamin C depletion or mutation of LMNA related diseases, the disease such as laminopathy, progeria, normal aging and cancer (for example, characterized in that the low level of LMNA expression of cancer).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防核纤层蛋白病、老化和癌症的NAT10调节剂专利
本专利技术涉及治疗或预防与核纤层蛋白A和/或核纤层蛋白C耗减或LMNA突变有关的病症的化合物，所述病症例如核纤层蛋白病(laminopathy)、早衰症、正常老化和癌症。专利技术背景由A和B型核纤层蛋白组成的核纤层保持核形态，并起牵系染色质的锚泊平台的作用(T.Dechat等(2008)GenesDev.22，832)。核纤层蛋白与多种染色质结合的蛋白质相互作用，并且还通过包括Nesprin和SUN蛋白在内的跨膜蛋白质与细胞骨架间接连接(M.Crisp等(2006)J.CellBio.172,41)。编码核纤层蛋白A和C的LMNA的突变引起称为核纤层蛋白病的多种人类疾病(H.J.Worman,G.Bonne(2007)Exp.CellRes.313,2121)。这些包括埃-德肌营养不良(Emery-Dreifussmusculardystrophy，AD-EDMD)(G.Bonne等(1999)Nat.Genet.21,285)和严重的老化加速疾病HutchinsonGilford早老综合征(HGPS)(A.DeSandre-Giovannoli等(2003)Science300,2055；M.Eriksson等(2003)Nature423,293)。在不同的人类癌症中还观察到A型核纤层蛋白失调，所述A型核纤层蛋白在人类癌症中异常表达或定位(J.L.Broers等(1993)Am.J.Pathol.143,211；S.F.Moss等(1999)Gut45,723；R.S.Venables等(2001)Br.J.Cancer84,512)。核纤层蛋白A/C耗减或LMNA突变引起与总染色质组织丢失有关的扩大的畸形核(G.Galiova等(2008)Eur.J.CellBiol.87,291)。然而，与核纤层蛋白病有关的一系列临床表型的确切分子原因有待确定。虽然这些病理的一些可能反映引起细胞脆性的核纤层蛋白结构破坏中的主要分子缺陷(“结构假设”)，但是许多似乎可能产生于对染色质结构、基因表达或其它核过程(例如复制、转录和DNA修复)的下游作用(K.L.Wilson等(2001)Cell104,647)。引人关注的是，最新研究表明改进核纤层蛋白病理性细胞的核结构也可改善染色质结构和其它细胞过程中的某些下游缺陷，因此改善某些疾病相关表型(C.Y.Chen等(2012)Cell149,565；J.I.Toth等(2005)PNAS102,12873；M.Columbaro等(2005)CellMol.LifeSci.62,2669)。因此存在提供纠正核结构缺陷和改进核纤层蛋白病理性人细胞的细胞适合度，从而治疗核纤层蛋白病和早衰症的治疗的需要。专利技术概述按照本专利技术的第一个方面，提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗或预防核纤层蛋白病、早衰症、正常老化或癌症：其中：W、Y和Z各自表示CH或W、Y和Z之一表示氮，而其它两个基团表示CH；环A表示：X表示S、O或NRa；Ra表示氢、羟基、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；R5表示氢、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、COH、COOH、COOC1-6烷基、氰基、NH2或NO2；n表示选自0-5的整数；各R1独立表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、COH、COOH、COOC1-6烷基、NH2或NO2；R2表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R3选自氢或–N=R4基团，使得当环A表示式(i)或(iii)时，R3表示–N=R4，而当环A表示式(ii)时，R3表示氢；R4表示–C(R4a)(R4b)、C3-8环烷基、C3-8环烯基或苄基，其中所述环烷基或苄基被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、COH、COOH、COOC1-6烷基、NH2或NO2任选取代；R4a和R4b独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、COH、COOH、COOC1-6烷基、NH2、NO2、C3-8环烷基或苄基，其中所述环烷基或苄基被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、COH、COOH、COOC1-6烷基、NH2或NO2任选取代。附图简述图1：恢复核纤层蛋白A/C耗减细胞的核形状和染色质致密度的KAT抑制剂的鉴定。A)与阴性对照(siCT)相比U2OS细胞中的核纤层蛋白A/C耗减(siLMNA)的分析。B)通过DAPI染色观察到的核形状。C)来自3个独立实验的代表性MNase消化概况(左)和相应的定量测定(右)。D)亚环戊基-[4-(4'-氯苯基)噻唑-2-基)腙(化合物2)的分子结构。E)在用化合物2处理后通过DAPI染色观察到的核形状拯救。F)非处理(NT)细胞或用指定化合物处理的细胞中核圆度(nuclearcircularity)的定量测定(3个独立实验(其中n>212)的均值±s.d.)。G)来自3个独立实验的代表性MNase消化概况(左)和相应的siLMNA细胞的定量测定(右)。H)核面积的定量测定(3个独立实验(其中n>198)的均值±s.d.)。I)用siLMNA转染并用化合物2处理的表达GFP-H2B的U2OS细胞中核形状拯救的实时成像照片。J)通过流式细胞术分析的细胞周期概况。PI：碘化丙锭。比例尺：20μm。图2：小分子化合物2拯救不同核纤层蛋白A/C耗减细胞的核形状缺陷。A)和B)通过核纤层蛋白A/C(siLMNA)耗减并且用不同的KATi处理的HeLa(A)或RPE-1(B)细胞的DAPI染色的核形状显现。比例尺：50μm。C)和D)来自A)和B)所示DAPI染色的HeLa(C)或RPE-1(D)细胞的核圆度的CellProfiler定量测定(3个独立实验(其中n>252)的均值±s.d)。E)通过流式细胞术分析的细胞周期概况。PI：碘化丙锭。F)规定癌细胞系中的核纤层蛋白A/C表达水平的分析。下图：癌细胞中相对于正常RPE-1细胞的核纤层蛋白A/C表达的ImageJ定量测定。G)DAPI染色的代表性照片，其显示在用化合物2处理后表达低核纤层蛋白A/C的癌细胞的核形状改善。比例尺：20μm。图3：在用化合物2处理后核纤层蛋白A/C耗减细胞的核形状拯救不依赖于有丝分裂。在S期通过阿非迪霉素同步然后在阿非迪霉素存在下用化合物2处理以防止有丝分裂进入的细胞中通过DAPI染色观察到的核形状拯救。比例尺：20μm。图4：N-乙酰转移酶NAT10是小分子化合物2的细胞靶。A)可点击类似物(clickableanalogue)化合物3和可点击无活性对照分子参比化合物A的分子结构。B)U2OS核圆度的定量测定(3个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防核纤层蛋白病、早衰症、正常老化或癌症(例如特征在于低水平的LMNA表达的癌症)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.03 GB 1405991.91.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防核纤层蛋白病、早衰症、正常老化或癌症(例如特征在于低水平的LMNA表达的癌症)：其中：W、Y和Z各自表示CH或W、Y和Z之一表示氮，而其它两个基团表示CH；环A表示：X表示S、O或NRa；Ra表示氢、羟基、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；R5表示氢、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、COH、COOH、COOC1-6烷基、氰基、NH2或NO2；n表示选自0-5的整数；各R1独立表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、COH、COOH、COOC1-6烷基、NH2或NO2；R2表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R3选自氢或–N=R4基团，使得当环A表示式(i)或(iii)时，R3表示–N=R4，而当环A表示式(ii)时，R3表示氢；R4表示–C(R4a)(R4b)、C3-8环烷基、C3-8环烯基或苄基，其中所述环烷基或苄基被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、COH、COOH、COOC1-6烷基、NH2或NO2任选取代；R4a和R4b独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、COH、COOH、COOC1-6烷基、NH2、NO2、C3-8环烷基或苄基，其中所述环烷基或苄基被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、COH、COOH、COOC1-6烷基、NH2或NO2任选取代。2.权利要求1的化合物，其中环A表示式(i)。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中X表示S或O，例如S。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5表示氢或卤素(即溴)，例如氢。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中n表示1-2的整数，例如1。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1表示卤素(例如氯或溴)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、氰基、羟基、COOH、NO2、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)或卤代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基)。7.权利要求6的化合物，其中R1表示卤素(例如氯或溴)、氰基、NO2或卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)，例如氰基或三氟甲基。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1位于间(3)位和/或对(4)位，例如对(4)位。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2表示氢或C2-6炔基，例如氢。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R3表示–N=R4。11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4表示C3-8环烷基，例如环戊基，特别是未取代的环戊基。12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中W、Y和Z各自表示CH。13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中所述化...

【专利技术属性】
技术研发人员：DLD拉里厄，RJ罗德里格，SFS布里顿，SP杰克森，
申请(专利权)人：剑桥企业有限公司，法国国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：英国,GB