治疗用肽衍生物制造技术

一种肽衍生物，其包含： 一个具有生物活性的肽部分，和至少一个与所说肽部分相连的取代基，其中所说的取代基选自化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，其中化合物Ⅰ是： ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［０］是Ｏ，Ｓ或ＮＲ↓［５］，其中Ｒ↓［５］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地为Ｈ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↓［６］，或ＣＨ（ＯＲ↓［７］）ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［８］，其中Ｒ↓［６］是Ｈ或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰基，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地为Ｈ，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰基，或（ＣＲ↓［９］）（Ｒ↓［１０］），其中Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］各自独立地为Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； 或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为＝ＣＨＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１１］，其中在Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中，Ｒ↓［１１］是Ｈ或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰基，ｍ是１至５的整数，包括１和５；和 Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］之一为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［１２］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ（ＯＨ）Ｒ↓［１２］，其中Ｒ↓［１２］是ＣＯ、ＣＨ↓［２］或ＳＯ↓［２］，ｎ是１至５的整数，包括１和５； 剩下的Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］为Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）羟烷基，或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰基；和 化合物Ⅱ为： ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］和Ｒ↓［１５］各自独立地为Ｈ或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］）酰基； Ｒ↓［１６］是ＮＨ或不存在； Ｒ↓［１７］为ＣＯ、Ｏ或不存在； Ｒ↓［１８］为ＣＯ、ＣＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］或不存在； ｍ是１至５的整数，包括１和５； ｎ是０至５的整数，包括０和５；和 化合物Ⅲ为： ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１９］是Ｈ、ＮＨ↓［２］、芳香族官能团、ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）羟烷基、Ｈ（Ｒ↓［２７］）（Ｒ↓［２８］）、ＳＯ↓［３］Ｈ，或不存在；其中Ｒ↓［２７］和Ｒ↓［２８］各自独立地为Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｒ↓［２０］是Ｏ或不存在； Ｒ↓［２１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或不存在； Ｒ↓［２２］为Ｎ、Ｏ、Ｃ或ＣＨ； －Ｒ↓［２３］－是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或不存在； Ｒ↓［２４］是Ｎ、ＣＨ或Ｃ； Ｒ↓［２５］是ＮＨ、Ｏ或不存在； Ｒ↓［２６］是ＳＯ↓［２］、ＣＯ、ＣＨ↓［２］或不存在； ｍ是０至５的整数，包括０和５； ｎ是０至５的整数，包括０和５； ｐ是０至５的整数，包括０和５；和 ｑ是０至５的整数，包括０和５； 其中…。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗用肽。人们已做出一些努力，以延长生物活性肽的活性。例如，通过合成方法加一个糖基对肽进行化学修饰，以延长肽呈活性状态的时间(Sandoz，WO 88/02756； Sandoz，WO 89/09786；DE 3910667 A1，EPO 0374089 A2(1990)；和Breipohl，U.S.专利NO.4,861,755(1989))。加入阳离子锚(EPO 0363589 A2(1990))和脂基(Whittak-er，WO 91/09837；Jung，U.S.专利NO.4,837,303(1989))，也用来延长肽的寿命。总体而言，本专利技术提供了生物活性肽的衍生物，其含有一个或多个取代基，分别与肽部分的N-末端或侧链的一个氨基相连结。这种修饰形式的衍生物比相应的未修饰的肽具有更强的和延长的生物活性。该肽衍生物的优点在于其价格便宜，高度的生物相容性，没有有害的副作用，并适于不同形式的治疗给药。特别是，许多以促生长素抑制素(somatostatin)作为肽部分的衍生物与未修饰的促生长素抑制素相比，具有大大增强的效力和选择性。一方面，本专利技术的特点在于含有生物活性肽部分和至少一个与该肽部分相连的取代基的肽衍生物；该取代基选自化合物I、II和III，其中化合物I为 其中R0是O，S或NR5，其中R5是H或(C1-C6)烷基；R1和R2分别单独是H，(CH)mOR6，或CH(OR7)CH2OR8，其中R6是H或(C2-C7)酰基，R7和R8分别单独是H，(C2-C7)酰基，或(CR9)(R10)，其中R9和R10各自是H或(C1-C6)烷基；或R1和R2为＝CHCH2OR11，其中在R1和R2中，R11各自是H或(C2-C7)酰基，m是1至5的整数，包括1和5；和R3或R4之一为(CH2)nR12或(CH2)nCH(OH)R12，其中R12是CO、CH2或SO2，n是1至5的整数，包括1和5；剩下的R3或R4是H，(C1-C6)羟烷基，或(C2-C7)酰基；化合物II为 其中R13、R14和R15各自为H或(C2-C24)酰基；R16为NH或不存在；R17为CO、O或不存在；R18为CO、CH2、SO2或不存在；和m是1至5的整数，包括1和5；n是0至5的整数，包括0和5；化合物III为 其中R19是H、NH2、一个芳族官能团、OH、(C1-C6)羟烷基、H(R27)(R28)、SO3H或不存在；其中R27和R26各自为H或(C1-C6)烷基；R20为O或不存在；R21为(C1-C6)烷基或不存在；R22为N、CH、O或C；-R23-为(C1-C6)烷基或不存在；R24为N、OH或C；R25为NH、O或不存在；R26为SO2、CO、CH2或不存在；m是0至5的整数，含0和5；n是0至5的整数，含0和5；p是0至5的整数，含0和5；q是0至5的整数，含0和5；在化合物I、II和III中，肽部分通过取代基和所说肽部分的N-末端或侧链的N原子间形成的CO-N、CH2-N或SO2-N键与每一取代基相连。在优选实施方案中，-R23-为(C1-C6)烷基，R22是N，C或CH；R24是C。另外可选择地，R22是O；R19、R20、R21和-R23-不存在；m和n的总和为3、4或5。在本专利技术的其它优选实施方案中，取代基是化合物I；在这一实施方案中，R12优选为CH2或SO2。可选择地，取代基可以是化合物II，这一情况下R18优选为CH2或SO2；R13、R14和R15为H；R17不存在。在特别优选的实施方案中，取代基是(HOCH2)3C-NH-(CH)2-SO2或(HOCH2)3C-CH2。在本专利技术其它实施方案中，取代基是化合物III；优选这种实施方案中的-R23-不存在，R22和R24至少一个为N。可选择地，R22和R24均可为N。在其它实施方案中，取代基为下列之一 和 肽部分优选自促生长素抑制素(Somatostatin)，铃蟾肽、降钙素，降钙素基因相关肽(CGRP)，胰岛淀粉样多肽，甲状旁腺素(PTH)，促胃泌素释放肽(gastrin releasing peptide，GRP)，黑素细胞刺激激素(MSH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，甲状旁腺相关肽(PTHrP)，促黄体素释放激素(LHRH)，生长激素释放因子(GHRF)，生长激素释放肽(GHRP)，缩胆囊肽(CCK)，胰高血糖素(glucagon)，缓激肽，类胰高血糖素肽(GLP)，胃泌素，脑啡肽，神经调节肽，内皮肽，P物质，神经肽Y(NPY)，肽YY(PYY)，血管活性肠肽(VIP)，鸟苷蛋白(guanylin)，垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)，β-细胞调理素，肾上腺素调节素(adrenomedulin)，及其衍生物，片断和类似物。肽部分优选为促生长素抑制素或其衍生物，片断或类似物。最为优选地，促生长素抑制素类似物为下列物质之一H-D-Phe-c-Thr-NH2、H-D-Phe-c-Nal-NH2、H-D-Nal-c-Thr-NH2。可选择地，肽部分是铃蟾肽或其衍生物，其片断或其类似物。在其它优选实施方案中，肽衍生物为下列物质之一 和 另一方面，本专利技术提供了含有两种生物活性肽部分的二聚肽衍生物，每个肽分子至少连有一个取代基。取代基选自化合物IV和V，其中化合物IV具有相当于化合物I的同属结构，化合物V具有相当于化合物III的同属结构。在二聚物中，每个肽部分均是通过取代基和肽的N-末端或侧链的N原子间形成的CO-N、CH2-N或SO2-N键与该取代基相连。另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗病人疾病的方法，如癌症；该方法包括对病人施用治疗量的所述肽衍生物。在优选实施方案中，用于治疗的肽部分为促生长素抑制素。本文使用的“生物活性”是指具有生理或治疗活性的天然存在的、重组的及合成的肽。通常，这一术语包括了生物活性肽的所有衍生物，片断和类似物，其呈现出与未修饰肽性质上相似或相反的作用。附图的简要说明附图说明图1为AR42J细胞在不同促生长素抑制素衍生物存在时的两条生长曲线图。优选实施方案的描述肽衍生物通常，本专利技术的肽衍生物包含两个独立的部分1)生物活性肽；2)至少一种具有化合物I、II和III结构的取代基。根据本文所述方法制备的肽衍生物包括下列化合物。基于化合物I的衍生物 其中，R0、R1、R2、R3、R4、R12和n同本文所定义，NH-P′为生物活性肽部分。在这些实例中，NH位于肽的N-末端或侧链上，P′代表肽的其余部分。基于化合物II的衍生物 其中R13、R14、R15、R16、R17、R18、m、n和NH-P′同本文中所定义。基于化合物III的衍生物 其中，R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、m、n、P和NH-P′同本文中所定义。除了上面所描述的结构之外，根据本专利技术所制备的化合物还包括含有与一个肽相连的两个或多个取代基的肽衍生物。本专利技术的这些实施方案为具有多于1个自由氨基(如赖氨酸残基)的生物活性肽衍生物。本专利技术还提供了含有与一个取代基相连结的两个肽部分的二聚肽衍生物，例如两个缓激肽的类似物连结于一个取代基化合物V上。本专利技术的肽衍生物为选自下组物质的生物活性肽的衍生物促生长素抑制素(so本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：金善赫，董正欣，约翰·E·泰勒，西尔维安娜·莫罗，苏珊·R·凯斯，
申请(专利权)人：生物测量公司，
类型：发明
国别省市：