化学上定义的非聚合价平台分子和其偶联物制造技术

一种包含与（ｂ）下式化学上定义的非聚合价平台分子反应的（ａ）生物或合成分子的偶联物： ＊＊＊ 式１ 或 ＊＊＊ 式２ 其中： 存在的每个Ｇ↑［［１］］和Ｇ↑［［２］］各自为含１－２０００个选自Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ和Ｓ的链原子的线性或支化或多支化链； ｎ↑［［１］个Ｔ↑［［１］］残基和ｐ↑［［２］］×ｎ↑［［２］］个Ｔ↑［［２］］残基，每个独立地选自ＮＨＲ↑［ＳＵＢ］（胺），Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ↑［ＳＵＢ］（酰肼），ＮＨＮＨＲ↑［ＳＵＢ］（肼），Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（羧酸），Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ＥＳＴＥＲ］（活化酯），Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［Ｂ］（酸酐），Ｃ（＝Ｏ）Ｘ（羧酰卤），Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｘ（磺酰卤），Ｃ（＝ＮＲ↑［ＳＵＢ］）ＯＲ↑［ＳＵＢ］（亚氨酸酯），ＮＣＯ（异氰酸酯），ＮＣＳ（异硫氰酸酯），ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ（卤代甲酸酯），Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝ＮＲ↑［ＳＵＢ］）ＮＨＲ↑［ＳＵＢ］（碳化二亚胺加成物），Ｃ（＝Ｏ）Ｈ（醛），Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［Ｂ］（酮），ＳＨ（巯基或硫醇）、ＯＨ（醇），Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｘ（卤代乙酰），Ｒ↑［Ａｌｋ］Ｘ（卤代烷基），Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＯＲ↑［Ａｌｋ］Ｘ（磺酸烷酯），其中Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］为－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－的ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］（马来酰亚胺），Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ↑［Ｂ］＝ＣＲ↓［２］↑［Ｂ］（α，β－不饱和羰基），Ｒ↑［Ａｌｋ］－Ｈｇ－Ｘ（烷基汞化合物）和Ｓ（＝Ｏ）ＣＲ↑［Ｂ］＝ＣＲ↓［２］↑［Ｂ］（α，β－不饱和砜）； 其中： 每个Ｘ为原子序数大于１６而小于５４的卤原子或其他好的离去基团； 每个Ｒ↑［Ａｌｋ］独立地为线性、支化或环形Ｃ↓［１－２０］烷基； 每个Ｒ↑［ＳＵＢ］独立地为Ｈ，线性、支化或环形（Ｃ↓［１－２０］）烷基，（Ｃ↓［６－２０］）芳基，或（Ｃ↓［７－３０］）烷芳基； 每个Ｒ↑［ＥＳＴＥＲ］独立地为Ｎ－羟基琥珀酰亚氨基、对硝基苯氧基，五氟苯氧基，或其他活化基团； 每个Ｒ↑［Ｂ］独立地为含选自Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ和Ｓ的１－５０个原子的残基； 存在的ｎ↑［［２］］个Ｌ↑［［２］］残基每个独立地选自Ｏ、ＮＲ↑［ＳＵＢ］和Ｓ； 存在的ｎ↑［［２］］个Ｊ↑［［２］］残基每个独立地选自Ｃ（＝Ｏ）和Ｃ（＝Ｓ）； ｎ↑［［１］］＝１－３２； ｎ↑［［２］］＝１－３２； ｐ↑［［２］］＝１－８； 条件是ｎ↑［［２］］×ｐ↑［［２］］的值大于１而小于３３； ｎ↑［［２］］个Ｚ↑［［２］］残基每个独立地为包含１－２００个选自Ｃ、Ｈ、Ｎ、…。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗诸如自身免疫疾病全身性红斑狼疮(SLE或“狼疮”)的含有与生物或合成分子如多核苷酸偶联的化学上定义的非聚合价平台分子(valency platform molecule)的偶联物。本专利技术还涉及这种化学上定义的非聚合价平台分子。已有多种化合物作为生物有用分子的载体用于制备被认为是致免疫耐受的偶联物。例如，Benacerraf、katz和他们的同事研究并介绍了D-谷氨酸/D-赖氨酸无规共聚物与半抗原和各种抗原的偶联物用于诱导特异的免疫耐受性，这种无规共聚物在早期文献中称为D-GL(以下称为D-EK)。见美国专利4,191,668和4,220,565。其他研究者已研究了核苷或DNA与其他载体的偶联物。Borel等(Science(1973)18276)在年青NZB系小鼠中评价了同源鼠IgG-核苷偶联物降低对变性DNA抗体反应的能力。Parker(J.Im-munol.(1974)113292)等独立研究评价了与聚-D-赖氨酸和/或环磷酰胺偶联的变性DNA对上述综合症在NZB小鼠中发展的作用。在后期的文章(Ann NY Acad.Sci.(1986)475296-306)中，Borel等描述了寡核苷酸-免疫球蛋白偶联物。Borel等(J.Clin.In-vest.(1988)821901-1907或美国专利4,650,675)描述了使用人免疫球蛋白与DNA偶联物的体外研究。美国专利5,126,131(Dintzis等)还涉及包含载体和免疫应答中所涉及分子的偶联物。其他文献描述了非免疫原性聚合物和免疫原的偶联物(Saski等，Scand.J.Immun.(1982)16191-200；Sehon，Prog.Allergy(1982)32161-202；Wilkinson等，J.Immunol.(1987)139326-331，和Borel等，J.Immunol.Methods(1990)126159-168)。公有的美国专利流水号07/914 869，美国专利5,162,515和07/652,658中描述了含聚合载体如D-EK、聚乙二醇、聚-D-赖氨酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以及免疫球蛋白的偶联物。总之，申请人相信现有技术中显示的只是具有许多非特异性结合位点的定义不清的化学化合物用作偶联物中的价平台分子。因为这种化合物的价、结合位点的具体位置、和结合位点的数目都是不可预测的并且变化范围宽，所以含有这种化合物的现有技术偶联物不能重现，并且报导的活性范围宽。与上述的现有技术不同，申请人开发了含化学上定义的、非聚合的价平台分子的偶联物，其中价平台分子的价是预先确定的，而且其中每个结合位点可供结合生物或合成分子。在本专利技术中用化学结构、价、均一性和适于与适当生物和/或合成分子有效偶联的确定的化学特性来定义价平台分子。因此，本专利技术的一个方面涉及含有这种化学上定义的非聚合价平台分子和生物和/或合成分子的偶联物。适于与化学上定义的非聚合价平台分子偶联形成本专利技术偶联物的生物和/或合成分子的例子为糖、药物、脂类、脂多糖、肽、蛋白、糖蛋白、单链或双链寡核苷酸和其化学类似物、免疫原类似物、半抗原、拟表位(mimotope)、ap-tamer等。在本专利技术中适用的化学上定义的非聚合价平台分子包括但不限于下式的生物相容的非免疫原性碳基化合物的衍生物G{T}n式1或G{L-J-Z(T)p}n式2其中每个G和G存在时独立地为含有1-2000(更优选1-1000)个选自C、N、O、Si、P和S的链原子的线性、支化或多支化链；更优选，G存在时为从聚醇、聚胺或聚酯衍生的残基；最优选G选自-(CH2)q-(其中q＝0到20)、-CH2(CH2OCH2)rCH2-(其中r＝0到300)和C(CH2OCH2CH2-)s(OH)4-S(其中s＝1到4，更优选s＝3到4)；n个T所示残基和p×n个T所示残基中每个独立地选自NHRSUB(胺)，C(＝O)NHNHRSUB(酰肼)，NHNHRSUB(肼)，C(＝O)OH(羧酸)，C(＝O)ORESTER(活化酯)，C(＝O)OC(＝O)RB(酸酐)，C(＝O)X(羧酰卤)，S(＝O)2X(磺酰卤)，C(＝NRSUB)ORSUB(亚氨酸酯)，NCO(异氰酸酯)，NCS(异硫氰酸酯)，OC(＝O)X(卤代甲酸酯)，C(＝O)OC(＝NRSUB)NHRSUB(碳化二亚胺加成物)，C(＝O)H(醛)，C(＝O)RB(酮)，SH(巯基或硫醇)、OH(醇)，C(＝O)CH2X(卤代乙酰基)，RAlkX(卤代烷)，S(＝O)2ORAlkX(磺酸烷酯)，其中R1R2为-C(＝O)CH＝CHC(＝O)-的NR1R2(马来酰亚胺)，C(＝O)CRB＝CR2B(α，β-不饱和羰基)，RAlk-Hg-X(烷基汞化合物)和S(＝O)CRB＝CR2B(α，β-不饱和砜)；更优选，n个T所示残基和p×n个T所示残基中每个独立地选自NHRSUB(胺)，C(＝O)CH2X(卤代乙酰)，RAlkX(卤代烷)，S(＝O)2ORAlkX(磺酸烷酯)，其中R1R2为-C(＝O)CH＝CHC(＝O)-的NR1R2(马来酰亚胺)，C(＝O)CRB＝CR2B(α，β-不饱和羰基)，RAlk-Hg-X(烷基汞化合物)，和S(＝O)CRB＝CR2B(α，β-不饱和砜)；更优选，n个T所示残基和p×n个T所示残基中，每个独立地选自NHRSUB(胺)，C(＝O)CH2X(卤代乙酰)，其中R1R2为-C(＝O)CH＝CHC(＝O)-的NR1R2(马来酰亚胺)和C(＝O)CRB＝CR2B(α，β-不饱和羰基)；最优选，n个T所示残基和p×n个T所示残基均相同；其中每个X独立地为原子序数大于16而小于54的卤素或其他好的离去基团(即，在此情形中与卤素作用相似的弱碱，如烷基或烷基取代的磺酸酯或硫酸酯和类似物，芳基或芳基取代的磺酸酯或硫酸酯和类似物)；每个RAlk独立地为H，线性、支化或环形烷基(1-20C)；每个RSUB独立地为H，线性、支化或环形烷基(1-20C)，芳基(6-20C)，或烷芳基(7-30C)；每个RESTER独立地为N-琥珀酰亚氨基，对硝基苯基，五氟苯基，四氟苯基，五氯苯基，2，4，5-三氯苯基，2，4-二硝基苯基，氰基甲基等，或其他活化基团如5-氯-8-喹诺酮-1-基，1-哌啶基，1-苯并三唑基等；每个RB独立地为含1-50个选自C、H、N、O、Si、P和S的原子的基团；n个L所示残基，存在时每个独立地选自O、NRSUB和S；n个J所示残基，存在时每个独立地选自C(＝O)和C(＝S)；n＝1-32，更优选n＝2-16，更优选n＝2-8，最优选n＝2-4；n＝1-32，更优选n＝1-16，更优选n＝1-8，更优选n＝1-4，最优选n＝1-2；p＝1-8，更优选p＝1-4，最优选p＝1-2；条件是n×p的值大于1而小于33；n个Z所示残基每个独立地为包含1-200个选自C、H、N、O、Si、P和S的原子的基团，并在烷基、链烯基、或芳香碳原子上，含有供至少p个功能团结合的位点；更优n个Z所示残基都相同；更优选，n个Z所示残基每个独立地由选自下组的化学式表示Z为W-Y(结合位点)p式3Z为W-N{Y(结合位点)p/2}2式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·库茈，D·S·琼斯，D·A·利文斯通，余林，
申请(专利权)人：拉卓拉药物公司，
类型：发明
国别省市：