用于治疗疼痛的新的类阿片肽制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗疼痛的一系列新的类阿片肽和含有这些肽的药物学可接受组合物。本发明专利技术还公开了利用本发明专利技术的组合物控制患者疼痛的方法。本发明专利技术的肽对μ类阿受体具有高度选择性。这些肽是高度亲脂的。尽管其具有新脂特性，它们仍不易穿透血脑屏障（ＢＢＢ）。本发明专利技术的肽特别适合作为基本上作用于外周μ类阿片受体的止痛剂。由于这些肽在外周系统中起作用，因此他们基本上避免了产生通常与中枢系统止痛作用有关的副作用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
哺乳动物和两栖动物的许多内源肽结合到特定的类阿片受体上，并且激发类似于经典的阿片制剂的止痛反应。已经证明许多不同类型的类阿片受体共存在于高等动物中。例如，参见w.Martin et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，197，p.517(1975)；和J.Lord et al.，Nature(London).257，p.495(1977)。已经鉴别出三种不同类型的类阿片受体。第一种，δ，显示对于脑啡肽类肽显示不同程度的亲和力。第二种，μ，显示对吗啡和其它多环生物碱的选择性增强。第三种，κ，显示对于上述任何一组配体具有相同的亲和力并且对于强啡肽其亲和力更强。通常，μ受体可能与镇痛作用更相关，尽管δ和κ受体也介导镇痛作用。当与一种阿片制剂结合时，每一种类阿片受体都引起特异于该类型受体的特定的生物应答。当一种阿片制剂激活一种以上受体时，每一种受体的生物应答受影响，从而产生副作用。一种阿片制剂的特异性和选择性越小，由于施用阿片制剂而导致副作用增加的机会越大。在现有技术中，阿片制剂，类阿片肽和其类似物没有表现出或者有限程度地表现出对其结合的一种受体或多种受体类型具有特异性和选择性。止痛剂类阿片作用的初始位点是中枢神经系统(CNS)。通常常用的麻醉止痛剂是强疏水性的，因而非常适合于穿透脂膜，例如血脑屏障。由于这种物理性能，在脑部中枢神经系统内镇痛剂趋向于与类阿片受体结合。但是，他们并不必然与同源受体亚型结合。这种结合在医疗上引起不期望有的副作用。阿片制剂可引起严重的和潜在致命的副作用。与中枢神经系统受体的非特异性作用产生副作用例如呼吸阻抑，耐受性，身体依赖性，和快速戒瘾综合症。参见K.Budd，International Encyclopedia of Pharmcology andTherapeutics；N.E.Williams and H.Wilkinson，Eds.，Pergammon(Oxford)，112，p.51(1983)。因此，主要通过外周神经系统中类阿片受体起作用的类阿片止痛剂不会引起类似于与影响中枢神经系统的类阿片止痛剂相关的不期望有的副作用。本专利技术的类阿片肽实质上影响外周神经系统，因此通过从本质上防治不期望有的毒副作用而克服常规阿片制剂的一些缺点。至今为止，已知显示有外周止痛作用的制剂几个种类之一是非类固醇抗炎性药剂，例如阿司匹林，异丁苯丙酸，和酮咯酸(ketorolac)。这些药剂不与类阿片受体相互作用，但已知其可抑制循环加氧酶并减弱前列腺素的合成。这些弱止痛剂在中枢系统中不会介导副作用，但是，他们可引起其它的副作用例如胃肠道溃疡。本专利技术的目的之一是提供类阿片类肽，这些肽在外周系统中起作用，但是基本上可避免与常规的作用于外周系统的止痛剂相关的不期望有的副作用。本领域内最近的研究工作已证明阿片制剂药物有显著的外周止痛作用。参见A.Barber和R.Gottschlich，Med.Res.Rev.，12，p.525(1992)和C.Stein，Anasth.Analg.，76，p.182(1993)。可将作用于中枢系统的类阿片生物碱的四价盐可用作药物探针用于区分外周和中枢系统止痛应答。应答强的类阿片制剂四价盐有持久的阳性电荷，并且显示对血脑屏障具有有限的穿透力。参见T.W.Smith等，Life Sci，31，p.1205(1982)；T.W.Smith等，Int.J.Tiss.Reac.，7，p.61(1985)；B.B.Lorenzetti和S.H.Ferreira，Braz.J.Med.Boil.Res.，15，p.285(1982)；D.R.Brown和L.I.Goldberg，Neuropharmacol.，24，p.181(1985)；G.Bianchi等，LifeSci.，30，p.1875(1982)；和J.Russel等，Eur.J.Pharmacol.，78，p.255(1982)已经制备出高度极化的脑啡肽和dermorphins的类似物，该类似物保留了强抗感受伤害活性但是显示有有限的中枢神经系统穿透能力。参见例如R.L.Follenfant等，Br.J.Pharmacol.，93，p.85(1988)；G.W.Hardy等，J.Med.Chem.，32，p.1108(1989)。相反，在现有技术中，亲脂类阿片肽被认为更容易穿透血脑屏障。令人吃惊的是，本专利技术的类阿片肽是高度亲脂的，但没有明显地穿透血脑屏障。与常规阿片制剂不同，类阿片肽是疏水性的。其疏水性趋向增加其从哺乳动物体内消除速率。疏水性增加这些肽通过表皮屏障的能力。尽管如此，已经证明将类阿片肽使用到动物体内可影响中枢神经系统。因此对于提高这些化合物的吸收特性已经作了巨大努力。科学家们已经对降低肽穿透入中枢神经系统的能力进行了尝试，尤其是对于当身体与这些化学药品接触过长时间引起不期望有的副作用或者是毒性的情况。据认为，非极性的肽通过穿过脑血屏障比极性肽更易进入中枢神经系统。已有人公开TAPP(H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2)显示外周和中枢的抗感受伤害的特性(P.Schiller et al，Proceedings of the 20th EuropeanPeptide Symposium，1988)。与之相矛盾，本专利技术人已经发现该四肽TAPP(H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2)在中枢系统中不起作用。在小鼠热平板检测试验中，即使在100毫克/千克剂量下也缺少止痛作用可证明该结果。该检测试验是标准方法并且是本领域内专业人员熟知的。该试验检测到在中枢系统中介导止痛应答的化学药品。本申请中使用的术语“特异性”是指一种阿片制剂或类阿片肽与一种特定的类阿片受体而不是另一种类阿片受体进行特定的或限定的结合。一种类阿片肽的特异性可用结合抑制常数Ki来表示。术语“选择性”是指一种阿片制剂或类阿片肽区分几种类阿片受体的能力，以及结合到唯一的一种特定受体上的能力。根据结合抑制常数的比例可显示一种类阿片肽对μ受体的选择性。例如结合抑制常数Kiδ/Kiμ的比例是可用于测定选择性的一个值。该比例代表与μ和δ受体结合的亲和力的关系。该比例为较高值表示配体更优先与μ受体而不是δ受体结合。已知一种常规的类阿片肽类似物H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe(NMe)-Gly-ol(DAGO)是大多数μ选择性类阿片受体肽类似物之一。这种肽显示的Kiδ/Kiμ值是1050。另一方面，Leu-脑啡肽显示的Kiδ/Kiμ值是0.2。该小数值反映出其对δ的亲合力明显高于其对μ受体的亲和力。一种肽一定具有某种药物学用途。首先，一种肽应该对蛋白质水解具有抗性。第二，一种肽应该引起增强的生物学应答。第三，一种肽用于人类必须是安全的。第四，一种肽应该能大量地合成，该量足以用于有关其毒性的临床研究以及后来用作为商品。在本专利技术中，为了防止穿透血脑屏障以及便于快速地排出过量施用的肽和其代谢物，较低脂溶性和较高水溶性也是该肽需要具有的特性。再者，为了使可能的副作用降低到最低程度，消除了与受体选择性和特异性结合活性的肽也是人们需要的。作用于一个特定的类阿片受体，尤其是μ受体的肽是我们需要的。其脂溶性低于常规的阿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（１）表示的化合物和其衍生物和类似物，其中和Ｃ１－６烷基；，环状芳香烷基，和Ｃ１－６烷基；Ｒ１是酪氨酰残基，２’，６’－二甲基酪氨酰残基，或其类似物或衍生物；Ｒ３是一种芳香族氨基酸；Ｒ４是一种芳香族氨基酸残基；Ｒ２是一种有Ｒ－构型的氨基酸，条件是当Ｒ１是酪氨酰残基，Ｒ２是Ｄ，和Ｒ３是苯丙氨酸时，那么Ｒ４不是未取取代的苯丙氨酸；，和Ｒ４取代的苯丙氨酸；当Ｒ１是酪，和Ｒ４是１’－萘基丙氨酸时，Ｒ３不是１’－萘基丙氨酸或２’－萘基丙氨酸；和时，Ｒ３和Ｒ４都不是色氨酸；和Ｑ是一个酰胺键或者是一个插入模拟酰胺键。。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W布朗，J迪迈奥，P希勒，R马特尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]