天冬氨酰二肽酰胺衍生物和增甜剂制造技术

新的具有通式（Ⅰ）的天冬氨酰二肽酰胺衍生物及其盐类：Ｌ－Ａｓｐ－Ｘ－ＮＨ－Ｃ↑［＊］ＨＲ↓［１］Ｒ↓［２］（Ⅰ）式中，Ｘ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］由权利要求１定义。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的天冬氨酰二肽酰胺衍生物，其盐类和将其作为活性成分的增甜剂。近年来，随着饮食的发展，要消耗比所需量多得多的糖，肥胖症以及随后发生的疾病已经成为一个社会问题，由此需求一种低热值增甜剂代替食糖。就安全性和甜味质量而言，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯是一种优良的常用的增甜剂，但存在稳定性的问题。为改进稳定性和增加甜度，研究了一种不含酯键的天冬氨酰-D-氨基酸的酰胺衍生物，并发现了如美国专利US4411925或5286509中所描述的化合物。本专利技术的一个目的是提供新颖的天冬氨酰二肽衍生物和其盐类。本专利技术的另一个目的是使用氨基酸组份和胺组份提供新颖的天冬氨酰二肽衍生物及其盐。本专利技术的另一个目的是提供高稳定性，安全性的，并且以容易获得的原料制备的新颖的天冬氨酰二肽衍生物和其盐。本专利技术的另一目的是提供含有该新颖的天冬氨酰二肽衍生物和/或其生理上可接受盐的增甜剂。通过参考下文的描述更好地理解本专利技术，由此本专利技术的其它目的也是显而易见的。通过下文中通式(I)的天冬氨酰二肽酰胺衍生物达到上述目的，该类衍生物在稳定性和甜味质量两方面都很好。L-Asp-X-NH-C*HR1R2(I)这里，X是D-α-氨基酸残基或DL-α-氨基酸残基，选自D-丙氨酸，D-α-氨基丁酸，D-正缬氨酸，D-缬氨酸，D-正亮氨酸，D-亮氨酸，D-异亮氨酸，D-别异亮氨酸，D-t-亮氨酸，D-丝氨酸，D-O-甲基丝氨酸，D-苏氨酸，D-O-甲基苏氨酸，D-别苏氨酸，D-O-甲基别苏氨酸，D-苯基甘氨酸和D-或DL-呋喃基甘氨酸，或X是含有3至6个碳原子的环或非环α，α-二烷基氨基酸残基；R1含有1至6个碳原子的直链或支链烷基或在烷氧基部分含2至7个碳原子的烷氧基甲基；R2是-苯基，在其2，3或4位上含有一取代基，取代基选自F，Cl，Br，I，羟基，含有1至6个碳原子的直或支链烷氧基，氰基，硝基，乙酰基，氨基或乙酰氨基，或R2是-苯基基团，在其2，3-或3，4-位上含有亚甲二氧基，1，3-亚丙基或四亚甲基，或R2是2，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻嗯基；当R1是直链或支链烷基时通式(I)的C*的构型是(S)或(RS)；当R1是烷氧基甲基时构型为(R)，(S)或(RS)；在式(I)中，L-Asp和X是α-键连的。例如，当X是D-缬氨酸时，R是乙基而R2是4-羟基苯基，式(I)的化合物具有如下的结构H2NCH(CH2COOH)CONHCH(CH(CH3)2)2CONHC*H(乙基)(C6H4OH)，这里C*是(S)或(RS)。光学纯度(ee)优选的范围为大于50％，更优选的为大于70％，而最优选80，85，90，95或100％，包括所有其间的值。通式(I)的化合物的盐也包括在本专利技术中，包括碱金属盐，例如钠和钾，碱土金属盐，如Ca和Mg，胺盐，例如单乙醇胺，无机酸盐，例如盐酸和硫酸和有机酸盐，例如柠檬酸和乙酸。优选生理上可接受的盐。本专利技术的天冬氨酰二酞衍生物完全可以在本领域技术人员的技术范围内用常规的肽合成法获取。见Izumiya等人的Basics of Peptide Synthesis and ExperimentsMaruen，Jan.20，1985，在此作为参考文献。在氨基以相应的胺保护的α-氨基酸缩合后，脱除保护基α-L-天冬氨酰-α-氨基酸酰胺能通过一种α-氨基酸酰胺和L-天冬氨酸缩合制备二肽酰胺而获得，其中β-羧基和氨基被保护，然后除去保护基或用一种α-氨基酸与L-天冬氨酸的活性酯反应，后者的β-羧基和氨基被保护，然后使生成的被保护的二肽与胺反应并去掉保护基。但是，制备本专利技术化合物的方法不限于上述的方法，还包括(Attorney Docket No.)中所描述的那些方法，在此作为参考文献。本专利技术的β-烷氧基胺作为一种光学活性物质用A.I.Meyere等人建议的方法很容易获得(Journal of Organic Chemistry43，892，1978)，在本文中作为参考文献，它还可以用其它方法合成。光学活性的苯甲基胺衍生物可以用C.K.Miao等人描述的方法(Tetrahedron Letters，34，2259，1993)获得，这里用作参考，参考文献也在其中。由感觉评价表明通式(I)的化合物及其盐具有与食糖相似的甜味品质和很强的甜度。例如，α-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(S)-α-乙基-对-羟基苯甲基酰胺具有的甜度为2000(蔗糖＝1)，α-L-天冬氨酰-D-缬氨酸(S)-α-乙基-对-羟基苯甲基酰胺具有甜度为1500(蔗糖＝1)，α-L-天冬氨酰-D-缬氨酸(S)-α-乙基-对-氯苯甲基酰胺具有甜度为1250(蔗糖＝1)，α-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(R)-α-甲氧基甲基-对-羟基苯甲基酰胺(胺的光学纯度85％ee)具有的甜度为1500(蔗糖＝1)，α-L-天冬氨酰-D-缬氨酸(R)-α-甲氧基甲基-对-羟基苯甲基酰胺(胺的光学纯度85％ee)具有甜度为1250(蔗糖＝1)。在磷酸盐缓冲液(PH＝3)中加热至70℃缬氨酸的衍生物的半衰期为8至9天(天冬酰苯丙氨酸甲酯约为1天)。本专利技术的化合物具有很高的甜度和优良的甜味品质且没有诸如苦味和余味等不良的品质。某些合成的本专利技术的天冬氨酰二肽衍生物的结构和感觉评价结果示于表1中。表1.天冬氨酰二肽衍生物的结构及其甜度X C*构型 光学纯度R1R2甜度％eeD-Abu2)(S)＞95 EtC6H5-p-OH 2000D-Val (S)＞95 EtC6H5-p-OH 1500D-Val (S)＞95 EtC6H5-p-Cl 1250D-Val (S)70MeC6H5-p-OH 1000D-Val (S)90Et4-pyridyl 300D-Abu (R)85OMe C6H5-p-OH 1500D-Val (R)＞90 OMe C6H5-p-OH 1250D-Val (R)＞95 OMe C6H5-p-OMe 250D-Val (RS) OMe 2-Furyl 2001)与4％蔗糖水溶液比较。2)Abu＝α-氨基丁酸本专利技术的化合物及其盐，优选其生理上可接受的盐类，除非特别说明，能与其它增甜剂相混合，可以作为增甜剂单独使用或与一种或多种增甜剂结合使用，可以与在增甜剂技术中通用的载体、稀释剂等混合。含有本专利技术的一种或多种化合物的增甜剂优选含有一定量的上述一种或多种化合物以便足以赋于一定量的品尝甜度。特别优选的本专利技术的化合物具有在表1中测定出来的至少为100的甜度倍数，包括200，300，400，500，600，700，800，900，1000，2000和3000和其间的所有数值。实施例1α-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(S)-α-乙基-对-羟基苯甲基酰胺的合成取1.37克(3.1mmol)的N-苄氧基羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸和0.74克(3.08毫摩尔；光学纯度＞95％ee)的(S)-α-乙基-对-苄氧基苯甲基胺溶于30毫升的二氯甲烷中(溶液I)；0.65克(3.4毫摩尔)水溶性盐酸碳化二亚胺和0.46克(3.4毫摩尔)HOBT在冷却下加入溶液I中，混合物在冷本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ｉ）的天冬氨酰二肽酰胺化合物：Ｌ－Ａｓｐ－Ｘ－ＮＨ－Ｃ＊ＨＲ１Ｒ２（Ｉ）和其盐类，式中，Ｘ是Ｄ－α－氨基酸残基或ＤＬ－α－氨基酸残基，选自Ｄ－丙氨酸，Ｄ－α－氨基丁酸，Ｄ－正缬氨酸，Ｄ－缬氨酸，Ｄ－正亮氨酸，Ｄ－亮氨酸，Ｄ－异亮氨酸，Ｄ－别异亮氨酸，Ｄ－叔－亮氨酸，Ｄ－丝氨酸，Ｄ－Ｏ－甲基丝氨酸，Ｄ－苏氨酸Ｄ－Ｏ－甲基苏氨酸，Ｄ－别苏氨酸，Ｄ－Ｏ－甲基别苏氨酸，Ｄ－苯基甘氨酸和Ｄ－或ＤＬ呋喃基甘氨酸，或Ｘ是有３至６个碳原子的环的或非环的α，α－二烷基氨基酸残基、Ｒ１是直链或支链烷基，含有１至６个碳原子，或烷氧甲基，在烷氧基部分含２至７个碳原子；，，羟基，含１至６个碳原子的直或支链烷氧基，氰基，硝基，乙酰基，氨基或乙酰氨基，或Ｒ２是苯基，在其２，３－或３，４－位上含有亚甲二氧基，三亚甲基或四亚甲基，或Ｒ２是２，３－或４－吡啶基，２－或３－呋喃基或２－或３－噻嗯基；通式（Ｉ）的Ｃ＊的构型当Ｒ１是直或支链烷基时是（Ｓ）或（ＲＳ），当Ｒ１是烷氧基甲基时为（Ｒ）。（Ｓ），或（ＲＳ）；在通式（Ｉ）中Ｌ－Ａｓｐ和Ｘ是α－键连的。２．根据权利要求１的化合物，其中，Ｘ是Ｄ－α－氨基丁酸残基；Ｒ１是乙基；Ｒ２是对－羟苯基；且Ｃ＊的构型是（Ｓ）。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：竹本正，网野裕右，中村良一郎，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]