金属阳离子固定化的干扰素的控制释放制造技术

本发明专利技术涉及控制释放干扰素的组合物以及所述组合物的制备方法。本发明专利技术的控制释放组合物包括生物学相容的聚合物以及金属阳离子稳定化的干扰素的颗粒，其中，所述的颗粒被分散在所述的生物学相容的聚合物内。本发明专利技术的制备控制释放干扰素组合物的方法包括将聚合物溶于聚合物溶液中，将金属阳离子稳定化的干扰素颗粒分散于该聚合物溶液中，再将聚合物固化，形成含有分散的干扰素颗粒的聚合物基质。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
与本专利技术相关的
技术介绍
干扰素调控自然免疫以抵抗病毒的侵染，并且启动抵抗病毒侵染的发炎反应。干扰素还显示为有效的抗癌症和抗肿瘤制剂。以前，使用干扰素时，经常需要进行皮下注射，使得在各次注射之间发生药剂水平的波动。但是，很多用干扰素治疗的情况都更加适合使用控制水平的干扰素，从而达到更加有效的预防性和治疗性效果。对于在每次给药之间控制或保持人体或动物体内的药物水平的尝试，已经涉及使用生物降解性聚合物作为基质以控制释放药物。在某些情况下，生物降解性聚合物在体内条件发生了开始释放大量药物，而随后又释放很少量药物的情况。此外，使用控制释放组合物的方法通常都使药物的活性被降低，其原因是药物的不稳定性，药物本身与其它所含成分之间的化学反应；或者是在形成制剂时，在形成控制释放组合物时，由于制备的方法的原因，使得药物本身受到损失。因此，就需要一种不会使所释放的干扰素的活性或效力被降低的控制释放干扰素的方法。本专利技术的概述本专利技术涉及控制释放干扰素的组合物和所述组合物的制备方法。本专利技术的控制释放组合物包括生物学相容的聚合物以及金属阳离子稳定化的干扰素的颗粒，其中，所述的颗粒被分散在所述的生物学相容的聚合物内。本专利技术的制备控制释放干扰素组合物的方法包括将聚合物溶于聚合物溶液中，将金属阳离子稳定化的干扰素颗粒分散于该聚合物溶液中，再将聚合物固化，形成含有分散的金属阳离子稳定化的干扰素颗粒的聚合物基质。干扰素的控制释放制剂的优点是通过减少皮下注射而使患者的接受和相容性得到提高，通过消除血液中干扰素水平的波动而使治疗效果得到提高，并且通过消除这种波动而使干扰素的总使用量降低。此外，优点还包括减少干扰素生物活性的降低，从而使用更少量的干扰素来制备控制释放组合物。附图的简要说明附图说明图1是被皮下注射了实施例2的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对6天时间的点阵图；图2是被皮下注射了实施例3的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对6天时间的点阵图；图3是被皮下注射了实施例4的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图4是被皮下注射了实施例5的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图；图5是被皮下注射了实施例6的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图；图6是被皮下注射了实施例7的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图；图7是被皮下注射了实施例8的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图，其中的碳酸锌对IFN-α，2b的比例为1∶1；图8是被皮下注射了三种实施例7和8的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图，其中碳酸锌对IFN-α，2b的比例分别为1∶1，3∶1和8∶1；图9是被皮下注射了IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对14天时间的点阵图，其中皮下注射的物质是a)优选实施例8的IFN-α，2b控制释放微球制剂，并且大鼠已经被环连菌素A和氢化可的松(两组)免疫抑制；b)同样的IFN-α，2b控制释放微球制剂，但是，没有进行免疫抑制。图10是被皮下注射了IFN-α，2b控制释放微球的猴血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对29天时间的点阵图，其中皮下注射的物质是a)优选实施例8的IFN-α，2b控制释放微球制剂，碳酸锌对IFN-α，2b的比例为5∶4；b)等量的IFN-α，2b控制释放微球制剂，在0.9％生理盐水溶液中。图11是被皮下注射了IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对700小时时间的点阵图，其中，每周注射4次的皮下注射的计量是a)优选实施例26的IFN-α，2b控制释放微球制剂；b)每周注射4次在0.9％生理盐水溶液中的IFN-α，2b浓缩药团。本专利技术的技术方案本文中所述的干扰素(IFN)，包括各种形式的IFN，例如，IFN-α，IFN-β和IFN-γ。IFN可为动物来源的，也可以是克窿和提纯的，如Rubenstein et al.，Biochem.Biophys.Acta，695705-716(1982)，Nagata etal.，Nature，284316-320(1980)各文献所述，以及授予Peska等人的美国专利第4,289,690号，和授予C.Weissmann的美国专利第4,530,901号所述。本文中所述的控制释放干扰素指的是从生物学相容的聚合物基质中延续和/或调控释放IFN。在延续的释放中，IFN的释放期比直接给予IFN溶液后释放生物学显著性数量的IFN的期间更长。优选的延续释放期将可以在约一周至六个月的期间内释放IFN。从聚合物基质中延续释放IFN可以是连续的或不连续的，其释放量可以是相对恒定的，也可以是变化的。IFN释放的连续性和释放的水平可以根据多种因素，例如，使用一种或多种聚合物组合物，IFN的加载量，和/或赋形剂的选择等来达到理想效果。当进行调控释放IFN时，如果在聚合物基质中分散有金属阳离子组分，则在诸如起始IFN释放水平，随后的IFN释放水平，释放期和/或释放的IFN量等IFN释放特性中的至少一种就会与不含有分散的金属阳离子组分的聚合物基质释放IFN时的特性不同。本文中所述的金属阳离子稳定化的干扰素(此后缩写为M+n-稳定化的IFN)，包括这样的颗粒，它含有生物活性的IFN，至少一种2价或更高价的多价金属阳离子，并且该阳离子不会对IFN产生很强的氧化。因此，M+n中n是2或更高的整数。优选M+n与IFN相复合。在M+n-稳定化的IFN中，由于金属阳离子(M+n)与IFN在形成M+n-稳定化的IFN颗粒之前就相混合，从而使IFN在水合作用期间于微颗粒内的聚集的倾向和/或由于形成控制释放组合物的方法或由于控制释放组合物的化学特性所造成的IFN的生物活性和效力的降低都被减缓。M+n-稳定化的IFN颗粒随后被分散在聚合物基质中，以形成本专利技术的控制释放组合物。适宜的IFN稳定化所用的金属阳离子包括生物学相容的不对IFN产生显著氧化的多价金属阳离子。一般而言，如果金属阳离子对IFN的氧化使IFN的效力的降低不超过10％或更少，则该金属阳离子对IFN的氧化就不是显著的。如果金属阳离子在按剂量使用时对接受者不具有毒性，也不产生明显的有害作用及副作用，例如在注射位置产生免疫反应，则该阳离子就是生物学相容的。适宜的IFN稳定化所用的金属阳离子的实例包括非过渡金属的阳离子，例如，Mg+2和Ca+2。适宜的IFN稳定化所用的金属阳离子的实例还包括过渡金属的阳离子，例如，Cu+2。在优选方案中，Zn+2被用作IFN稳定化金属阳离子。本
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【技术保护点】
一种从聚合物基质中控制释放干扰素的组合物，包括：（ａ）生物学相容的聚合物；和（ｂ）金属阳离子稳定化的干扰素颗粒，其中所述的颗粒被分散在生物学相容的聚合物中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：马克A崔西，豪尔德伯斯滕，M阿明可汗，
申请(专利权)人：阿尔克姆斯控制治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]