一种肽、一种支气管扩张剂,和一种血流促进剂制造技术

一种由通式（１）或通式（２）代表的肽或其药物学上可接受的盐： Ｈ－Ｈｉｓ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ａ－Ｂ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ａｓｐ－Ｃ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｅ－Ａｒｇ－Ｆ－Ｇｌｎ－Ｇ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｉ－Ｊ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｋ－Ｌ－Ｍ－Ｌｅｕ－Ｎ（１） 其中Ａ是Ａｌａ或Ｇｌｙ；Ｂ是Ｉｌｅ或Ｖａｌ；Ｃ是Ａｓｎ或Ｓｅｒ；Ｄ是Ｔｈｒ或Ｓｅｒ；Ｅ是Ｌｅｕ或Ｔｙｒ；Ｆ、Ｉ和Ｊ之每一个是Ｌｙｓ或Ａｒｇ，至少Ｆ、Ｉ和Ｊ是Ａｒｇ；Ｇ是Ｍｅｔ，Ｌｅｕ或ｎＬｅｕ；Ｋ是Ａｓｎ或Ａｌａ；Ｌ是Ｓｅｒ或Ａｌａ；Ｍ是Ｉｌｅ或Ｖａｌ；和Ｎ是－ＮＨ↓［２］或Ａｓｎ－ＮＨ↓［２］，排除以下组合：其中Ａ是Ａｌａ，Ｂ是Ｖａｌ，Ｃ是Ａｓｎ，Ｄ是Ｔｈｒ，Ｅ是Ｌｅｕ，Ｋ是Ａｓｎ，Ｌ是Ｓｅｒ，Ｍ是Ｉｌｅ，和Ｎ是Ａｓｎ－ＮＨ↓［２］，或通式（２）： Ｈ－Ｈｉｓ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ａ－Ｂ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ａｓｐ－Ｃ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｅ－Ａｒｇ－Ｆ－Ｇｌｎ－Ｇ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｉ－Ｊ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｋ－Ｌ－Ｍ－Ｌｅｕ－Ｐ－Ｇｌｙ－Ｑ－Ｒ（２） 其中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ和Ｍ具有同上相同定义；至少Ｆ、Ｉ和Ｊ之一是Ａｒｇ；Ｐ是Ａｓｎ或一个化学键；Ｑ是Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｌｙｓ－Ａｒｇ，Ａｒｇ－Ａｒｇ或一个化学键；且Ｒ是－ＯＨ或－ＮＨ↓［２］，或其可药用盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新肽、一种支气管扩张剂和一种血流促进剂。
技术介绍
VIP(血管活性肠肽)是一类称为脑-肠肽的生理活性物质，其活性为促进血流和降低血压。VIP是1970年从猪的小肠提取的，它由28个氨基酸残基构成(S.I.Said，V.Mutt科学(Science)，169，1217(1970))。PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活多肽)是1989年在一套用作培养的垂体细胞的腺苷酸环化酶激活指标的生物测定系统中从绵羊的下丘脑分离的，它是一种由38个氨基酸残基组成的结构上已确定的肽(A.Miyata，A.Arimura等，生物化学生物物理学研究通讯(BiochemBiophys.Res.Commun)，164，567(1989))。PACAP N末端的27个氨基酸残基具有PACAP活性，并且所述27个氨基酸的氨基酸序列与VIP的具有相当的相似结构。VIP和PACAP在氨基酸序列上与肠促胰液肽，胰高糖素类似，因而被归类入属于胰高糖素族的肽。依靠它们对血管扩张和血流促进的强烈作用，VIP和PACAP有希望用于治疗溃疡、冻伤、褥疮、阳萎等以及用于头发的恢复和生长。此外，VIP和PACAP对呼吸系统中的支气管平滑肌具有相当强的松弛作用，从而减轻由刺激因子如乙酰胆碱、组胺、血清素等引起的平滑肌收缩。VIP和PACAP的这种松弛作用与通过肾上腺素β2受体引起的松弛作用不同在于普遍支气管扩张，所以VIP和PACAP可望对于β2受体刺激素不能有效起作用的难治性哮喘性痉挛具有治疗效果。除VIP和PACAP以外，还已知道一种含28至31个氨基酸残基的肽具有支气管扩张作用，降低血压作用和恢复头发作用(见日本专利申请公开出版物(Japanese Patent Application Laid-OpenPublication)第246595/87、83012/89和297498/92号)。然而，还希望发展一种在支气管扩张作用和血流增加作用的持久性方面优于VIP、PACAP和其它肽的支气管扩张剂和血流促进剂。本专利技术的内容本专利技术的目的是提供一种在支气管扩张的持久性方面优异并且在血流提高作用方面优异的一种新的肽，包含该肽作为活性成分的支气管扩张剂和血流促进剂。本专利技术提供由下列通式(I)代表的一种肽H-His-Ser-Asp-A-B-Phe-Thr-Asp-C-Tyr-D-Arg-E-Arg-F-Gln-G-Ala-Val-I-J-Tyr-Leu-K-L-M-Leu-N(1)其中A是Ala或Gly；B是Ile或Val；C是Asn或Ser；D是Thr或Ser；E是Leu或Tyr；F、I和J之每一个是Lys或Arg，至少F、I和J是Arg；G是Met，Leu或nLeu；K是Asn或Ala；L是Ser或Ala；M是Ile或Val；和N是-NH2或Asn-NH2，排除以下组合其中A是Ala，B是Val，C是Asn，D是Thr，E是Leu，K是Asn，L是Ser，M是Ile，和N是Asn-NH2，或通式(2)H-His-Ser-Asp-A-B-Phe-Thr-Asp-C-Tyr-D-Arg-E-Arg-F-Gln-G-Ala-Val-I-J-Tyr-Leu-K-L-M-Leu-P-Gly-Q-R(2)其中A、B、C、D、E、F、G、I、J、K、L和M具有同上相同定义；至少F、I和J之一是Arg；P是Asn或一个化学键；Q是Lys，Arg，Lys-Arg，Arg-Arg或一个化学键；且R是-OH或-NH2，或其可药用盐。进一步，本专利技术提供一种包含所述肽或其药物学上可接受的盐作为活性成分的支气管扩张剂。另外，本专利技术还提供一种包含所述肽或其药物学上可接受的盐作为活性成分的血流促进剂。另外，本专利技术提供包含所述肽或其药物学上可接受的盐和一种药物学上可接受的载体的药物组合物。另外，本专利技术提供一种扩张支气管的方法，它包含在人类中施用有效量的所述肽或其药物学上可接受的盐。另外，本专利技术还提供一种促进血流的方法，它包含在人类中施用有效量的所述肽或其药物学上可接受的盐。另外，本专利技术提供所述肽或其药物学上可接受的盐在扩张支气管方面的用途。另外，本专利技术提供所述肽或其药物学上可接受的盐在促进血流方面的用途。本专利技术的肽或其盐在平滑肌的松弛作用所导致的支气管扩张作用的持续性方面是优越的。因此，本专利技术的肽和其盐可用作支气管扩张剂。此外，本专利技术的肽或其盐在血流促进作用和其持久性方面是优越的。因此，本专利技术的肽或其盐也可用作血流促进剂并且它能在低浓度对血流表现促进作用。本说明书中氨基酸，肽，保护基团，溶剂等的缩略语依从根据纯理论和应用化学国际联合会(International Union of Pure andApplied Chemistry)(IUPAC)或生物化学国际联合会(InternationalUnion of Biochemistry)(IUB)的缩略语或本领域的常规缩略语。实例显示如下。如果氨基酸等可有光学异构体，则除非特别指出均指左旋异构体。His组氨酸残基Ser丝氨酸残基Asp天冬氨酸残基Ala丙氨酸残基Val缬氨酸残基Phe苯丙氨酸残基Thr苏氨酸残基Tyr酪氨酸残基Asn天冬酰胺残基Leu亮氨酸残基Arg精氨酸残基Lys赖氨酸残基Gln谷氨酰胺残基Met蛋氨酸残基Ile异亮氨酸残基Gly甘氨酸残基Nle正亮氨酸残基Boc叔-丁基氧羰基 Aoct-戊基氧羰基Bzl苄基基团 z 苄氧基羰基Tos对-甲苯磺酰基团 OBut叔-丁酯OMe甲酯 OBz苄基酯ONP对-硝基苯酯 Bom苄氧甲基基团TFA三氟乙酸 THF四氢呋喃DCM二氯甲烷 DMF二甲基甲酰胺DDC二环己基碳二亚胺WSCN-乙基-N′-二甲基氨基丙基-碳化二亚胺OSuN-羟基琥珀酰亚氨酯HOSuN-羟基琥珀酰亚氨HOBt1-羟基苯并三唑DIEA二异丙基乙胺上面通式(1)或(2)代表的肽可通过用于合成已知肽的常规方法生产。例如，这些肽可以按如下方法生产，如叠氮化物方法、酰基氯方法、酸酐方法、混合酸酐方法、DCC方法、活性酯方法(对-硝基苯酯方法，N-羟基琥珀酰亚胺酯方法，氰甲基酯方法等)，一种使用Woodward试剂K的方法，羰基咪唑方法，氧化-还原方法，DCC-加成(HONB，HOBt，HOSu)方法等，按照如下列书中描述的方法“肽”(The Peptides)Vol.1(1966)〔Schreder和Luhke学术出版社，(Academic Press)，纽约，美国〕或“Peputido Gosei”(肽合成)〔Izumiya等，Maruzen K.K.(1975)，日本〕。这些方法可应用于固相合成和液相合成方法。按照用于合成常规多肽的上述方法，目标肽可以逐步延长方法生产，即所述肽中的每个氨基酸顺次连接于C-末端氨基酸，或以片段缩合方法生产，即先合成所述肽中的部分片段然后再将它们互相连接。例如，逐步延长方法中的固相合成可采用Merrifield，R.B.的方法(固相肽合成，美国化学会志(Solid Phase Peptide Syntbesis，J.AmerChem.Soc.，)85，2149-2159(1963))如下目标肽(即，在本专利技术中，上述通式(1)或(2)的氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：本和久，长野由美子，
申请(专利权)人：伊藤火腿株式会社，
类型：发明
国别省市：