新的天冬氨酰基二肽酰胺衍生物和增甜剂制造技术

新的天冬氨酰基二肽酰胺和其盐。天冬氨酰基二肽用作食物和酒精饮料产品的低热值增甜剂，具有极好的味道和化学稳定性。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作食物和酒精饮料产品的低热值增甜剂的新的天冬氨酰基二肽酰胺衍生物。近年来，饮食习惯已有了很大程度的改善，由过量摄取糖引起的体重增加以及和体重增加有关的疾病已引起人们的争议。因此，主要目的是开发替代糖的低热值增甜剂。天冬氨酰苯丙氨酸甲酯是广泛使用的增甜剂，它有极好的安全和甜度性质。但是，它含有一个酯键，因而是不稳定的。为了改善稳定性和甜度强度，研究了没有酯键的天冬氨酰基-D-氨基酸酰胺衍生物，参见例如US4411925和5286509。法国专利2697844描述了其中烷基被引入氨基上的天冬氨酰基二肽衍生物，其显示很高的甜度。然而，这些化合物仍缺乏所需的稳定性。本专利技术的目的是提供化学稳定的和强甜度的新的天冬氨酰基二肽酰胺衍生物和其盐。本专利技术的另一目的是提供含有本专利技术的二肽酰胺作为活性成分的低热值增甜剂。本专利技术的另一目的是提供用化学稳定的低热值增甜剂增甜食物和/或酒精饮料产品的方法。为解决上述问题，本专利技术人在各种具有令人满意的稳定性的天冬氨酰基二肽酰胺的氨组分方面进行了刻苦的研究，并随之发现了比一般天冬氨酰基二肽酰胺显示更高甜度的化合物。这种发现导致了本专利技术的完成。本专利技术的目的由如下式(I)的天冬氨酰基二肽酰胺或其盐完成R1-NHC1H(CH2COOH)CO-X-NH-C2R2R3R4(I)其中R1是氢原子或含有1-13个碳原子的烃基；R2和R3彼此独立地是含有1-3个碳原子的烷基，或C2、R2和R3一起形成含有3-6个碳原子的环烷基，或R2是氢原子和R3表示含有2-7个碳原子的烷硫基烷基、含有2-7个碳原子的烷基亚硫酰基烷基、含有2-7个碳原子的烷基磺酰基烷基或含有2-7个碳原子的烷氧基羰基甲基；R4是苯基；苄基；环己基；环己基甲基；在2-、3-或4-位上被选自氟、氯、溴、碘、羟基、含有1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基和乙酰氨基的取代基取代的苯基；在2-和3-位上或在3-和4-位上被选自亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的取代基取代的苯基；2-、3-或4-吡啶基；2-或3-呋喃基；或2-或3-噻吩基；X是选自D-丙氨酸、D-α-氨基丁酸、D-正缬氨酸、D-缬氨酸、D-正亮氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-t-亮氨酸、D-丝氨酸、D-O-甲基丝氨酸、D-苏氨酸、D-O-甲基苏氨酸、D-别苏氨酸、D-O-甲基别苏氨酸、D-S-甲基半胱氨酸、D-蛋氨酸、D-苯基甘氨酸、D-呋喃基甘氨酸和L-呋喃基甘氨酸的α-氨基酸残基，或X是含有3-6个碳原子的环状或无环α，α-二烷基氨基酸的残基；C1位置的构型是(S)；当R2、R3和R4中至少两个不同时，C2位置的构型是(R)或(S)。根据如下的详细说明将更容易地得到对本专利技术的更完全的评价和它的许多附带的优点，同时更好地理解本专利技术。本专利技术的新的天冬氨酰基二肽酰胺是式(I)衍生物和其盐。本专利技术还涉及含有一种式(I)的二肽酰胺或两种或多种式(I)的二肽酰胺的组合物。在式(I)中，R1是氢原子或含有1-13个碳原子的烃基。烃基可以是饱和的或不饱和的，它可以具有任何结构，例如直链、支链、环状或任何形式的混合结构。R1优选是氢原子或含有3-8个碳原子的支链烃基。R1更优选是氢原子或3，3-二甲基丁基。R2和R3可彼此独立地是含有1-3个碳原子的烷基。当这些基团的任何一个具有3个碳原子时，它们可以彼此独立地是直链、支链或环状的。当R2和R3都是烷基时，优选均是甲基。此外，C2、R2和R3可一起形成环烷基。环烷基优选含有3-6个碳原子。优选的环烷基包括环丁基、环戊基和环己基。在这些化合物中，C2位置可以是手性的。在另一实施方案中，R2是氢原子和R3是烷硫基烷基、烷基亚硫酰基烷基、烷基磺酰基烷基或烷氧基羰基甲基。这些基团优选含有2-7个碳原子。这些基团的尤其优选的实例包括甲硫基甲基和甲氧基羰基甲基。R4的优选实例包括苯基、环己基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基和2，3-亚甲二氧基苯基。X表示氨基酸残基。人们应理解，由X表示的氨基酸残基的氨基与连接在相邻L-Asp残基的C1上的羧酸基团形成酰胺键(即，-C1-CO-NH-)。由X表示的氨基酸残基的羧酸基团与连接在C2上的氨基形成酰胺键(即，-NH-CO-C2-)。C1碳原子的构型是(S)，当R2、R3和R4中至少两个不同时，C2位置的构型可以是(R)或(S)。当R2、R3和R4中的两个相同时，C2碳原子不是手性中心。本专利技术还包括两种或多种不同的式(I)二肽酰胺的混合物。该混合物可含有两种或多种不同二肽，在二肽中，R1、R2、R3、R4中一个或多个和X是不同的。本专利技术还包括其中R1、R2、R3、R4和X是相同的化学基团的二肽的立体异构体混合物，但是该二肽在X表示的氨基酸的Cα和/或C2碳的立体化学性不同。例如，其中在第一个二肽中X表示D-呋喃基甘氨酸残基和在第二个二肽中X表示L-呋喃基甘氨酸的两种二肽的混合物。另一种实例是在C2具有(R)构型的第一种二肽和其中C2构型是(S)的第二种二肽，这种类型的混合物可包括单个立体异构体的任何比例。尤其优选的立体异构体混合物包括其中每种立体异构体的相对量是95∶100-1∶1的混合物。本专利技术还包括二肽(I)的盐。本专利技术化合物的盐的实例包括与碱金属，例如钠和钾形成的盐；与碱土金属，例如，钙和镁形成的盐；与胺，例如单乙醇胺形成的盐；与无机酸，例如盐酸和硫酸形成的盐；和与有机酸，例如柠檬酸和乙酸形成的盐。本专利技术的天冬氨酰基二肽酰胺衍生物可通过常规的肽合成方法制备，参见例如Izumiya等人的“Basis of Peptide Synthesis and Experimentsthereof”，Maruzen，1985年1月20日，列为本文参考文献。也就是说，所需的α-L-天冬氨酰基-α-氨基酸酰胺可通过首先使含有保护的氨基的α-氨基酸与相应的胺缩合，然后除去保护基团，使得到的氨基酸酰胺与其中在β-位置上的羧基和氨基被保护的L-天冬氨酸缩合生成二肽酰胺，随后除去保护基团制备，或首先将其中在β-位置上的羧基和氨基被保护的L-天冬氨酸转化为活性酯，使该酯与α-氨基酸反应，随后使反应混合物与相应的胺反应得到二肽酰胺，然后除去保护基团制备。N-烷基-α-L-天冬氨酰基-α-氨基酸酰胺可通过用醛和还原剂(例如NaB(OAc)3H)还原烷基化α-L-天冬氨酰基-α-氨基酸酰胺制备，或通过用醛和还原剂还原烷基化在天冬氨酸的β位置保护羧基得到的α-L-天冬氨酰基-α-氨基酸酰胺，随后除去保护基团制备。然而，制备本专利技术的化合物的方法不限制于这些。用于本专利技术的化合物的β-烷硫基胺可以通过文献中描述的方法制备，然而制备方法并不限制于这些。用于本专利技术的化合物的β-苯基-β-丙氨酸可以通过已知的方法由苯甲醛、乙酸铵和丙二酸制备，并通过在文献中描述的方法拆分为光学活性物质。然而，制备方法并不限制于这些。作为感觉评价的结果，我们可以发现本专利技术的化合物和它们的盐具有强的甜度和在味道方面它的甜度质量类似于糖。本专利技术的化合物可以是糖甜度的100-6000倍，优选200-6000倍，更优选500-6000倍，最优选1000-5500倍。例如，α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的天冬氨酰基二肽酰胺或其盐： Ｒ↓［１］－ＮＨＣ↑［１］Ｈ（ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ）ＣＯ－Ｘ－ＮＨ－Ｃ↑［２］Ｒ↓［２］Ｒ↓［３］Ｒ↓［４］ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］是氢原子或含有１－１３个碳原子的烃基； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］彼此独立地是含有１－３个碳原子的烷基，或 Ｃ↑［２］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起形成含有３－６个碳原子的环烷基，或 Ｒ↓［２］是氢原子和Ｒ↓［３］表示含有２－７个碳原子的烷硫基烷基、含有２－７个碳原子的烷基亚硫酰基烷基、含有２－７个碳原子的烷基磺酰基烷基或含有２－７个碳原子的烷氧基羰基甲基； Ｒ↓［４］是苯基；苄基；环己基；环己基甲基；在２－、３－或４－位上被选自氟、氯、溴、碘、羟基、含有１－６个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基和乙酰氨基的取代基取代的苯基；在２－和３－位上或在３－和４－位上被选自亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的取代基基团取代的苯基；２－、３－或４－吡啶基；２－或３－呋喃基；或２－或３－噻吩基； Ｘ是选自Ｄ－丙氨酸、Ｄ－α－氨基丁酸、Ｄ－正缬氨酸、Ｄ－缬氨酸、Ｄ－正亮氨酸、Ｄ－亮氨酸、Ｄ－异亮氨酸、Ｄ－别异亮氨酸、Ｄ－ｔ－亮氨酸、Ｄ－丝氨酸、Ｄ－Ｏ－甲基丝氨酸、Ｄ－苏氨酸、Ｄ－Ｏ－甲基苏氨酸、Ｄ－别苏氨酸、Ｄ－Ｏ－甲基别苏氨酸、Ｄ－Ｓ－甲基半胱氨酸、Ｄ－蛋氨酸、Ｄ－苯基甘氨酸、Ｄ－呋喃基甘氨酸和Ｌ－呋喃基甘氨酸的α－氨基酸残基，或Ｘ是含有３－６个碳原子的环状或无环α，α－二烷基氨基酸的残基； Ｃ↑［１］位置的构型是（Ｓ）； 当Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中至少两个不同时，Ｃ↑［２］位置的构型是（Ｒ）或（Ｓ）。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：纲野裕右，中村良一郎，竹本正，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]