下式化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯： ＊＊＊ 其中ｎ表示０或１； Ｒ↑［１］表示１－５个碳原子的烷基、２－５个碳原子的链烯基、２－５个碳原子的链炔基、１－３个碳原子的羟基烷基、１－３个烷基和１－３个烷氧基碳原子的烷氧基烷基、１－３个烷基碳原子的氰基烷基、咪唑基甲基、－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［３］、－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＳＣＨ↓［３］、－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｓ（Ｏ）ＣＨ↓［３］或－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［３］基团； Ｒ↑［２］表示１－５个碳原子的烷基、１－３个烷基碳原子的芳烷基、１－３个烷基碳原子的烷硫基烷基、１－３个烷基碳原子的芳硫基烷基或１－３个烷基碳原子和３－６个环碳原子的环烷基烷基； Ｒ↑［３］表示１－５个碳原子的烷基、５－８个环原子的环烷基或３－６个环原子的环烷基甲基； Ｒ↑［４］表示芳基、苯并稠合的５－６个环原子的杂芳基或苯并稠合的５－６个环原子的杂环基；或者表示下式基团 ＊＊＊ 其中Ａ和Ｂ各自独立地表示Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［６］表示氘、１－５个碳原子的烷基、氟或氯；Ｒ↑［７］表示氢、氘、甲基、氟或氯；或者表示下式基团 ＊＊＊ 其中Ｚ表示Ｏ、Ｓ或ＮＨ；并且Ｒ↑［９］表示下式基团 ＊＊＊ 其中Ｙ表示Ｏ、Ｓ或ＮＨ；Ｘ表示键、Ｏ或ＮＲ↑［２１］； Ｒ↑［２０］表示氢、１－５个碳原子的烷基、２－５个碳原子的链烯基、２－５个碳原子的链炔基、１－５个烷基碳原子的芳烷基、５－６个环原子和１－５个烷基碳原子的杂芳烷基、５－６个环原子和１－５个烷基碳原子的杂环烷基、２－５个碳原子的氨基烷基、Ｎ－一取代或Ｎ，Ｎ－二取代的２－５个碳原子的氨基烷基，其中所述取代基是１－３个碳原子的烷基、１－３个烷基碳原子的芳烷基、１－５个碳原子的羧基烷基、１－５个烷基碳原子的烷氧羰基烷基、１－５个碳原子的氰基烷基或２－５个碳原子的羟基烷基； Ｒ↑［２１］表示氢或１－３个碳原子的烷基；或式－ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］基表示５－６个环原子的杂环基；并且 Ｒ↑［２２］表示１－３个碳原子的烷基、或１－３个烷基碳原子的Ｒ↑［２０］Ｒ↑［２１］Ｎ－烷基基团； Ｒ↑［１０］表示氢、１－３个碳原子的烷基、苄基、苯基甲氧羰基、叔丁氧羰基或４－（甲氧基苯基甲氧）羰基； Ｒ↑［１１］表示…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请此申请是申请日为1995年3月10日同一所有人的并且是共同未决的申请08/402,419的部分继续申请，其全文作为本文参考文献。专利技术背景本专利技术涉及逆转录病毒蛋白酶抑制剂，更具体地讲，涉及新的化合物、组合物及抑制逆转录病毒蛋白酶例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的方法。特别是，本专利技术涉及杂环羰基氨基酸羟乙氨基磺酰胺蛋白酶抑制剂化合物、组合物和抑制逆转录病毒蛋白酶、预防逆转录病毒感染或逆转录病毒扩散以及治疗逆转录病毒感染例如HIV感染的方法。本专利技术还涉及制备此类化合物的方法以及用于此方法中的中间体。在逆转录病毒复制循环过程中，gag和gag-pol基因转录产物被翻译成蛋白质，随后这些蛋白质被病毒编码蛋白酶加工，生成病毒酶和病毒核结构蛋白。通常，gag前体蛋白被加工成核蛋白，而pol前体蛋白被加工成病毒酶例如逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。现已发现，逆转录病毒蛋白酶对前体蛋白的校正加工对于传染病毒体的组装是必须的。例如，人们发现，在HIV pol基因的蛋白酶部位码组移动突变可阻滞gag前体蛋白的加工过程。人们还发现，HIV蛋白酶活性部位中，天门冬氨酸残基的位点诱变可阻滞gag前体蛋白的加工过程。因此，人们努力试图通过抑制逆转录病毒蛋白酶的作用来抑制病毒的复制。逆转录病毒蛋白酶抑制作用典型地是与一种过度态模拟有关，借此逆转录病毒蛋白酶与一种可与gag和gag-pol蛋白竞争的酶相结合(典型地是以可逆方式)的模拟化合物接触，从而抑制结构蛋白的特异性加工过程和逆转录病毒蛋白酶本身的释放。用此方法，可有效地抑制逆转录病毒复制蛋白酶。现在，已报导了几类特别是可抑制蛋白酶如抑制HIV蛋白酶的化合物，此类化合物包括羟乙胺等排物和还原的酰胺等排物。例如，参见EP O 346 847；EP O 342，541；Roberts etal，“Rational Design of Peptide-Based ProteinaseInhibitors，“Science，248，358(1990)；and Erickson etal，“Design Activity，and 2.8A Crystal Structure of a C2Symmetric Inhibi tor Complexed to HIV-l Protease，”Science，249，527(1990).US 5,157,041，WO 94/04491，WO94/04492，WO 94/04493，WO 94/05639，WO 92/08701 and USPatent Application Serial No.08/294,468，filed August 23，1994，(每篇文献的全文均作为本文的参考文献)，其中公开了含羟乙胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺等排物的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。已知，某几类化合物可用作蛋白分解酶肾素的抑制剂，例如，参见U.S.No.4,599,198；U.K.2,184,730；G.B.2,209,752；EP O 264 795；G.B.2,200,115和U.S.SIRH725.其中，G.B.2,200,115，GB 2,209,752，EP O264,795,U.S.SIR H725和U.S.4,599,198公开了含脲羟乙胺肾素的抑制剂。EP468 641公开了肾素抑制剂和用于制备所述肾素抑制剂的中间体，其中包括含磺酰胺羟乙胺化合物，例如3-(叔丁氧羰基)氨基-环己基-1-(苯基磺酰基)氨基-2(5)-丁醇。G.B.2,200,115还公开了含氨基磺酰基羟乙胺肾素抑制剂，并且EP0264 795公开了某些含磺酰胺羟乙胺肾素抑制剂。但是，公知的是，尽管肾素和HIV蛋白酶两者均被归类于天冬氨酰基蛋白酶，但作为有效的肾素抑制剂的化合物，通常不可预见对HIV蛋白酶的抑制作用也有效。专利技术简述本专利技术涉及所选择的逆转录病毒蛋白酶抑制剂化合物、其类似物和药物上可接受的盐、酯和前药。所述主题化合物的特征在于它是杂环羰基氨基酸羟乙胺磺酰胺抑制剂化合物。本专利技术所述化合物有利地抑制逆转录病毒蛋白酶例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶。因此，本专利技术还包括药物组合物、抑制逆转录病毒蛋白酶的方法和治疗或预防逆转录病毒感染例如HIV感染的方法。本专利技术还涉及制备此类化合物的方法以及用于此方法中的中间体。专利技术详述本专利技术提供了一种下式逆转录病毒蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯 其中n表示0或1；R1表示烷基、链烯基、链炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、咪唑基甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基团；优选的是，R1表示1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的链烯基、2-5个碳原子的链炔基、1-3个碳原子的羟基烷基、1-3个烷基和1-3个烷氧基碳原子的烷氧基烷基、1-3个烷基碳原子的氰基烷基、咪唑基甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基团；更优选的是，R1表示1-4个碳原子的烷基、2-3个碳原子的链烯基、3-4个碳原子的链炔基、氰基甲基、咪唑基甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基团；并且最优选的是，R1表示仲丁基、叔丁基、异丙基、3-丙炔基或-C(CH3)2S(O)2CH3基团；R2表示烷基、芳烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基或环烷基烷基；优选的是，R2表示1-5个碳原子的烷基、1-3个烷基碳原子的芳烷基、1-3个烷基碳原子的烷硫基烷基、1-3个烷基碳原子的芳硫基烷基或1-3个烷基碳原子和3-6个环碳原子的环烷基烷基；更优选的是，R2表示3-5个碳原子的烷基、芳基甲基、1-3个烷基碳原子的烷硫基烷基、芳硫基甲基或5-6个环碳原子的环烷基甲基；进一步优选的是，R2表示异丁基、正丁基、CH3SCH2CH2-、苄基、苯硫基甲基、(2-萘硫基)甲基、4-甲氧基苯甲基、4-羟基苯甲基、4-氟苯甲基或环己基甲基；进一步优选的是，R2表示苄基、4-氟苯甲基或环己基甲基；最优选的是，R2表示苄基；R3表示烷基、环烷基或环烷基烷基；优选的是，R3表示1-5个碳原子的烷基、5-8个环原子的环烷基或3-6个环原子的环烷基甲基；更优选的是，R3表示丙基、异戊基、异丁基、丁基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基或环庚基；更优选的是，R3表示异丁基或环戊基甲基；R4表示芳基、杂芳基或杂环基基团；优选的是，R4表示芳基、苯并稠合的5-6个环原子的杂芳基或苯并稠合的5-6个环原子的杂环基；或者R4表示下式基团 其中A和B各自独立地表示O、S、SO或SO2；优选的是，A和B各自表示O；本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：D·P·格特曼，G·A·德克雷辛佐，J·N·弗雷斯科斯，M·L·瓦奎兹，J·A·思科尔斯基，B·德瓦达斯，S·那加达雅，D·L·布朗恩，J·J·麦多那尔德，
申请(专利权)人：G·D·瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：
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