环肽杀真菌剂制造技术

技术编号:1552075 阅读:168 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
式Ⅰ化合物或其可药用盐: *** Ⅰ 其中: R′是氢,甲基或NH↓[2]C(O)CH↓[2]-; R″和R″′独立地是甲基或氢; R↑[x1],R↑[x2],R↑[y1],R↑[y2],R↑[y3]和R↑[y4]独立地是羟基或氢; R↓[0]是下式基团 *** R↓[1]是C↓[1]-C↓[6]烷基,C↓[1]-C↓[6]烷氧基,苯基,对-卤代苯基,对-硝基苯基,苯氧基,苄基,对-卤代苯甲基,或对硝基苯甲基; Ⅰ)R↓[2]是下式基团 *** 其中 A)R↓[3]是C↓[1]-C↓[12]烷基,C↓[1]-C↓[6]烷氧基,或喹啉基; B)R↓[3]是-O-(CH↓[2])↓[m]-[O-(CH↓[2])↓[n]]↓[p]-O-(C↓[1]-C↓[12]烷基); m和n独立地是2,3或4; p是0或1;或 C)R↓[3]是-Y-(C↓[1]-C↓[12]烷基); Y是-C≡C-或-CH=CH-;或 D)R↓[3]是-O-(CH↓[2])q-G; q是2,3或4; G是C↓[7]-C↓[10]双环烷基或C↓[7]-C↓[14]三环烷基;或 Ⅱ)R↓[2]是下式基团 *** 其中: Z是-O-,-C≡C-,-CH=CH-,-CH↓[2]-CH↓[2]-,-CH↓[2]-,或键; A)R↓[4]是氢,C↓[1]-C↓[12]烷基,C↓[1]-C↓[12]取代的烷基,C↓[2]-C↓[12]链烯基,C↓[2]-C↓[12]取代的链烯基,C↓[2]-C↓[12]链炔基,C↓[2]-C↓[12]取代的链炔基,C↓[1]-C↓[12]烷氧基,C↓[3]-C↓[12]环烷基,C↓[7]-C↓[10]双环烷基,C↓[7]-C↓[14]三环烷基,C↓[3]-C↓[12]环烷基氧基,萘基,吡啶基,噻吩基,苯并噻吩基,喹啉基或苯基;或 B)R↓[4]是下列基团取代的苯基:氨基,C↓[1]-C↓[12]烷硫基,卤素,C↓[1]-C↓[12]烷基,C↓[2]-C↓[12]链烯基,C↓[2]-C↓[12]链炔基,C↓[1]-C↓[12]取代的烷基,C↓[2]-C↓[12]取代的链烯基,C↓[2]-C↓[12]取代的链炔基,C↓[1]-C↓[12]烷氧基,三氟甲基,苯基,取代的苯基,或被下式基团取代的苯基:-O-(CH↓[2])↓[m]-[O-(CH↓[2])↓[n]]↓[p]-O-(C↓[1]-C↓[12]烷基),其中m,n和p如上定义;或者 C)R↓[4]是下列基团取代的C↓[1]-C↓[1…。(*该技术在2016年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及半合成环肽化合物,其用作杀真菌剂和抗寄生物剂,并且其具有提高的稳定性和水溶性。具体地说,本专利技术涉及环肽心形海胆蛋白(echinocandin)类衍生物;治疗真菌和寄生物感染的方法,以及该方法中使用的制剂。本专利技术提供的化合物是半合成化合物,其由通过培养各种微生物而产生的肽衍生。本领域已知的一些环肽包括心形海胆蛋白B(A30912A),脱水簕钩内酯(aculeacin),mulundocandin,sporiofungin,L-671329,和S31794/F1。一般而言,这些环肽的结构特征是在其中一个核氨基酸上有一个酰化的氨基基团的环六肽核(或核心)。氨基基团一般与生成核心外侧链的脂肪酸基团成酰化作用。例如心形海胆蛋白B具有亚油酰侧链,而脱水簕钩内酯具有棕榈酰侧链。脂肪酸侧链可以从环肽核心上去除以提供一个氨基核(例如其中R2是氢的下面的式I化合物)。然后该氨基可以再酰化得到例如本申请所要求的那些半合成化合物。心形海胆蛋白B核心用某些非天然存在的侧链部分再酰化得到一些杀真菌剂(参见,Debono,美国专利No.4293489)。在这些杀真菌剂中有西洛芬净,其由其中R′,R″,R_是甲基;Rx1和Rx2是羟基,Rx1,Ry2,Ry3,Ry4是羟基,R0是羟基,R2是对-辛氧基苯甲酰基的式I化合物代表。本专利技术提供了式I化合物 其中R′是氢,甲基或NH2C(O)CH2-;R″和R_独立地是甲基或氢;Rx1,Rx2,Ry1,Ry2,Ry3,Ry4独立地是羟基或氢;R0是下式基团 R1是C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,苯基,对-卤代苯基,对-硝基苯基,苯氧基,苄基,对-卤代苯甲基,或对硝基苯甲基;1)R2是下式基团 其中A)R3是C1-C12烷基,C1-C6烷氧基,或喹啉基;B)R3是-O-(CH2)m-p-O-(C1-C12烷基);m和n独立地是2,3或4;p是0或1;或C)R3是-Y-(C1-C12烷基);Y是-C≡C-或-CH=CH-;或D)R3是-O-(CH2)q-G;q是2,3或4;G是C7-C10双环烷基或C7-C14三环烷基;或II)R2是下式基团 其中Z是-O-,-C≡C-,-CH=CH-,-CH2-CH2-,-CH2-,或键;A)R4是氢,C1-C12烷基,C1-C12取代的烷基,C2-C12链烯基,C2-C12取代的链烯基,C2-C12链炔基,C2-C12取代的链炔基,C1-C12烷氧基,C3-C12环烷基,C7-C10双环烷基,C7-C14三环烷基,C3-C12环烷基氧基,萘基,吡啶基,噻吩基,苯并噻吩基,喹啉基或苯基;或B)R4是被下列基团取代的苯基氨基,C1-C12烷硫基,卤素,C1-C12烷基,C2-C12链烯基,C2-C12链炔基,C1-C12取代的烷基,C2-C12取代的链烯基,C2-C12取代的链炔基,C1-C12烷氧基,三氟甲基,苯基,取代的苯基,或被下式基团取代的苯基-O-(CH2)m-p-O-(C1-C12烷基),其中m,n和p如上定义;或者C)R4是被下列基团取代的C1-C12烷氧基卤素,C3-C12环烷基,C7-C10双环烷基,C7-C14三环烷基,C1-C6烷氧基,C2-C12链炔基,氨基,C1-C4烷基氨基,二(C1-C4烷基)氨基,甲酰氨基,C2-C12烷酰氨基,或者被下式基团取代的苯基-O-(CH2)m-p-O-(C1-C12烷基),其中m,n和p如上定义;或者D)R4是-O-(CH2)r-W-R5;r是2,3,或4;W是吡咯烷子基(pyrrolidino),哌啶子基,哌嗪子基(piperazino);R5是氢,C1-C12烷基,C3-C12环烷基,苄基或C3-C12环烷基甲基;或E)R4是-Y1-R6;Y1是-C≡C-或-CH=CH-;R6是C3-C12环烷基,C7-C10双环烷基,C7-C14三环烷基,C3-C12环链烯基,萘基,苯并噻唑基,噻吩基,2,3-二氢化茚基,芴基,或者被C1-C12烷硫基,C2-C12链烯基,C2-C12链炔基,卤代(C1-C6烷氧基)或式-O-(CH2)r-W-R5基团取代的苯基,其中r,W和R5如上定义;或者R6是被式-O-(CH2)m-p-O-(C1-C12烷基)基团取代的苯基,其中m,n和p如上定义;或者F)R4是被式-NHC(O)R7基团取代的C1-C12烷氧基;R7是C1-C6烷氧基,或苯基(C1-C6烷氧基);或者III)R2是下式基团 其中R8是C1-C12烷氧基,或式-O-(CH2)m-p-O-(C1-C12烷基)基团,其中m,n和p如上定义;或者IV)R2是下式基团 其中Y和R6如上定义;R9是苯基,C1-C12烷基,或C1-C12烷氧基;或者V)R2是被R4取代的萘甲酰基,其中R4如上定义;或者其可药用盐。也提供了药物组合物,抑制寄生物或真菌活性的方法,以及应用本专利技术化合物治疗真菌或寄生物感染的方法。这里所使用的术语“C1-C12烷基”指具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C12烷基包括甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,5-甲基戊基,己基,庚基,3,3-二甲基庚基,辛基,2-甲基-辛基,壬基,癸基,十一烷基,十二烷基等。术语“C1-C12烷基”其定义内包括术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”。术语“卤素”指氯,氟,溴或碘。术语“C2-C12链烯基”指具有2-12个碳原子的直链或支链链烯基,典型的C2-C12链烯基包括乙烯基,1-丙烯-2-基,3-丁烯-1-基,1-丁烯-2-基,1-丁烯-1-基,1-戊烯-3-基,2-己烯-3-基,1-癸烯-2-基,2-癸烯-5-基等。术语“C2-C12链炔基”指具有2-12个碳原子的直链或支链链炔基,典型的C2-C12链炔基包括乙炔基,1-丙炔-1-基,1-丙炔-2-基,1-丁炔-1-基,1-丁炔-3-基,1-戊炔-3-基,4-戊炔-2-基,1-己炔-3-基,3-己炔-1-基,5-甲基-3-己炔-1-基,5-辛炔-1-基,7-辛炔-1-基,4-癸炔-1-基,6-癸炔-1-基等。术语“C1-C12烷硫基”指具有1-12个碳原子的直链或支链的与硫原子连接的烷基链,典型的C1-C12烷硫基包括甲硫基,乙硫基,丙硫基,异丙硫基,丁硫基,3-甲基-庚硫基,辛硫基,5,5-二甲基-己硫基等。术语“C1-C12烷氧基”指具有1-12个碳原子的直链或支链的与氧原子连接的烷基链,典型的C1-C12烷氧基包括甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,仲丁氧基,戊氧基,5-甲基-己氧基,庚氧基,辛氧基,癸氧基,十二烷氧基等。术语“C1-C12烷氧基”包括其定义内术语“C1-C6烷氧基”和术语“C1-C4烷氧基”。术语“C1-C12取代的烷基”,“C2-C12取代的链烯基”和“C2-C12取代的链炔基”指被一个或两个独立地选自下列取代基取代的特定基团部分卤素,羟基,保护的羟基,氨基,保护的氨基,C1-C7酰氧基,硝基,羧基,保护的羧基,氨基甲酰基,氨基甲酰基氧基,氰基,甲基磺酰氨基,苯基,取代的苯基或C1-C12烷氧基。术语“取代的苯基”指被一个,两个或三个独立地选自下列取代基取代的苯基卤素-,羟基,保护的羟基,氰基,硝基,C1-C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:P·S·博罗梅奥J·A·贾米森M·J·罗德里格茨小·W·W·特纳V·瓦苏德万
申请(专利权)人:伊莱利利公司
类型:发明
国别省市:

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