下面的通式表示的化合物或它们的可以药用的盐类、前药或酯类， ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［２－５］烯基、Ｃ↓［２－５］炔基、Ｃ↓［１－３］羟烷基、Ｃ↓［１－３］烷基和Ｃ↓［１－３］烷氧基的烷氧烷基、Ｃ↓［１－３］烷基的氰烷基、咪唑甲基、－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［３］、－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＳＣＨ↓［３］、－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｓ（Ｏ）ＣＨ↓［３］或－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［３］基； Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基的芳烷基、Ｃ↓［１－３］烷基的烷硫烷基、Ｃ↓［１－３］烷基的芳硫烷基、或Ｃ↓［１－３］烷基和３至６元环的环烷基烷基； Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１－５］烷基、５至８元环的环烷基或３至６元环的环烷甲基； Ｒ↑［１０］为氢、烷基、羟烷基或烷氧烷基，其中烷基和烷氧基均含１－３个碳； Ｒ↑［１１］为氢、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基的羟烷基、Ｃ↓［１－４］烷基的烷氧烷基、苄基、咪唑甲基、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］基，或它们的砜或亚砜衍生物； Ｒ↑［４］为芳基，条件是Ｒ↑［１１］不为氢，或Ｒ↑［４］为苯并５元至６元杂芳环基或苯并５元至６元杂环基；或为如下通式的基： ＊＊＊ 其中Ａ和Ｂ各自独立为Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［６］为氘、Ｃ↓［１－５］烷基、氟或氯；Ｒ↑［７］为氢、氘、甲基、氟或氯；或为下面通式的基： ＊＊＊ 其中Ｚ为Ｏ、Ｓ或ＮＨ；Ｒ↑［９］为下面通式的基： ＊＊＊ 其中Ｙ为Ｏ、Ｓ或ＮＨ；Ｘ为一根键、Ｏ或ＮＲ↑［２１］； Ｒ↑［２０］为氢、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［２－５］烯基、Ｃ↓［２－５］炔基、Ｃ↓［１－５］烷基的芳烷基、５至６元环和Ｃ↓［１－５］烷基的杂芳烷基、５至６元环和Ｃ↓［１－５］烷基的杂环烷基、Ｃ↓［２－５］氨烷基、Ｎ－单取代或Ｎ，Ｎ－二取代Ｃ↓［２－５］烷基的氨烷基，其中所述取代基为Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基的芳烷基、Ｃ↓［１－５］羧烷基、Ｃ↓［１－５］烷基的烷氧羰烷基、Ｃ↓［１－５］氰烷基或Ｃ↓［２－５］羟烷基； Ｒ↑［２１］为氢或Ｃ↓［１－３］烷基；通式…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请一部分是1995年3月10日提交的同一申请人的共同待审的08/402,450号专利申请的部分继续申请，08/402,450申请书全部引作本申请书的参考文献。专利技术背景本专利技术涉及逆转录病毒蛋白酶抑制剂，更特别地涉及抑制逆转录病毒蛋白酶，例如抑制人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新化合物，组合物及方法。本专利技术特别涉及双-氨基酸羟乙基氨基磺酰胺蛋白酶抑制化合物、组合物和方法，用于抑制逆转录病毒蛋白酶，预防逆转录病毒感染或逆转录病毒传播，以及治疗逆转录病毒感染，例如治疗HIV感染。本专利技术还涉及制备这类化合物的方法，以及这类方法中有用的中间体的制备方法。在复制循环或基因转录过程中，产品被翻译成蛋白。这些蛋白接着被病毒编码的蛋白酶加工，生成病毒酶和病毒核的结构蛋白。最普遍的情形是，gag前体蛋白被加工成核蛋白，pol前体蛋白被加工成病毒酶，例如被加工成逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。已经表明，前体蛋白被逆转录病毒蛋白正确加工为感染性病毒体的组装所必须。例如，已经知道HIV的pol基因的蛋白酶区域中的移码突变可以阻止gag前体蛋白的加工。通过HIV蛋白酶活性部位中的天冬氨酸残基的位点定向诱变，还已经知道，可以防止gag前体蛋白的加工。于是，人们试图通过抑制逆转录病毒蛋白酶的作用来抑制病毒复制。逆转录病毒蛋白酶的抑制作用典型地涉及过渡状态的拟态，于是逆转录病毒蛋白酶暴露在键合到(典型地以可逆的方式)与gag和gag-pol蛋白竞争的酶上的拟态化合物中，从而抑制结构蛋白的特异性加工和逆转录病毒蛋白酶自身的释放。按照这种方式，可以有效地抑制逆转录病毒复制蛋白酶。已经建议了特别用于抑制蛋白酶，例如抑制HIV蛋白酶的几类化合物。这些化合物包括羟乙胺生物电子等排体和还原酰胺生物电子等排体。例如见于EPO346 847；EPO342,541；Roberts et al，“RationalDesign of Peptide-Based Proteinase Inhibitors，”Science，248，358(1990)；and Erickson et al，“Design Activity，and2.8Crystal Structure of a C2Symmetric Inhibitor Complexed toHIV-1 Protease，”Science，249，527(1990)。US 5,157,041，WO94/04491，WO 94/04492，WO 94/04493，WO 94/05639，WO 92/08701和美国专利申请系列号08/294,468，1994年8月23日注册，(它们都全文作为本申请的参考文献)，其中都叙述了含逆转录病毒蛋白酶抑制剂的羟基乙胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺生物电子等排体。已经知道几族化合物可用于抑制蛋白水解酶血管紧张原肽酶。例如见于U.S.No.4,599,198；U.K.2,184,730；G.B.2,209,752；EPO 264,795；G.B.2,200,115和U.S.SIR H725。它们之中，G.B.2,000,115；G.B.2,209,752；EPO 264,795；U.S.SIR H 725和U.S.4,599,198专利技术了含脲的羟乙胺血管紧张原肽酶抑制剂。EP 468,641专利技术了血管紧张原肽酶抑制剂和合成该类抑制剂的中间体，包括含氨磺酰的羟乙胺化合物，例如3-(叔丁氧羰基)氨基-环己基-1-(苯磺酰基)氨基-2(5)-丁醇。G.B.2,200,115还专利技术了含氨磺酰基的羟乙胺血管紧张原肽酶抑制剂，EPO 264,795专利技术了一些含磺酰胺的羟乙胺血管紧张原肽酶抑制剂。不过，已经知道，虽然血管紧张原肽酶和HIV蛋白酶二者在分类时都属于天冬氨酰基蛋白酶，但可以有效地抑制血管紧张原肽酶的化合物一般不是可预期HIV蛋白酶的有效抑制剂。本专利技术的简介本专利技术涉及用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的化合物、类似物和它们的药物上可以接受的盐类、酯类和前药。本课题化合物的特点为双氨基酸羟乙胺磺酰胺抑制化合物。本专利技术的化合物有利地抑制逆转录病毒蛋白酶，例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶。所以，本专利技术还包括抑制逆转录病毒蛋白酶的药物组合物，方法和治疗或预防逆转录病毒感染，例如HIV感染的方法。本专利技术课题还涉及制备这类化合物的方法以及在这类制备方法中有用的中间体。本专利技术的详细描述本专利技术提供了下面通式的逆转录病毒蛋白酶抑制化合物或它们的药物上可以接受的盐、前药或酯 其中R1为烷基、烯基、炔基、羟烷基、烷氧烷基、氰烷基、咪唑甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3；R1优选为C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-3羟烷基，C1-3烷基和C1-3烷氧基的烷氧基烷基，C1-3烷基的氰烷基，咪唑甲基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)CH3，-CH2S(O)2CH3，-C(CH3)2SCH3，-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3；R1更优选为C1-4烷基，C2-3烯基，C3-4炔基，氰甲基，咪唑甲基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)CH3，-CH2S(O)2CH3，-C(CH3)2SCH3，-C(CH3)2S(O)CH3，或-C(CH3)2S(O)2CH3；R1最优选为仲丁基，叔丁基，异丙基，3-丙炔基，氰甲基或-C(CH3)2S(O)2CH3；R2为烷基、芳烷基、烷基硫烷基、芳基硫烷基，或环烷基烷基；R2优选为C1-5烷基，C1-3烷基的芳烷基，C1-3烷基的烷基硫烷基，C1-3烷基的芳硫烷基或C1-3烷基和C3-6环烷基的环烷基烷基；R2更优选为C3 -5烷基，芳甲基，C1-3烷基的烷硫烷基，芳硫甲基或C5-6环烷基的环烷基甲基；R2更进一步优选为异丁基、正丁基、CH3SCH2CH2-，苄基、苯基硫甲基、(2-萘基硫)甲基、4-甲氧基苯甲基、4-羟基苯甲基、4-氟苯甲基或环己基甲基；R2更优选为苄基，4-氟苯甲基或环己基甲基；R2最优选为苄基；R3为烷基、环烷基或环烷基烷基；R3优选为C1-5烷基，5-8元环的环烷基或3-6元环的环烷基甲基；R3更优选为丙基、异戊基、异丁基、丁基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基或环戊基；R3最优选为异丁基或环戊基甲基；R4为芳基，杂芳基或杂环基，条件是R11不为氢，和R4为杂环基或苯并杂芳基，条件是R11为氢；R4优选为芳基，苯并5-6元杂芳基或苯并5至6元杂环基，条件是R11不为氢，和R4为苯并5至6元杂芳基或苯并5至6元杂环基，条件是R11为氢；或R4为下面通式的基 其中A和B各自独立为O、S、SO或SO2；A和B优选各自独立为O；R6为氘、烷基或卤素；R6优选为氘、C1-5烷基、氟或氯；R6更优选为氘、甲基、乙基、丙基、异丙基或氟；R7为氢、氘、烷基或卤素；R7优选本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：D·P·格特曼，G·A·德克雷辛佐，J·N·弗雷斯科斯，M·L·瓦奎兹，J·A·思科尔斯基，B·德瓦达斯，S·那加拉雅，D·L·布朗恩，J·J·麦多那尔德，
申请(专利权)人：G·D·瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：
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