本发明专利技术提供诱导患者免疫应答的组合物和方法。特别是，本发明专利技术提供用于诱导针对要求的免疫原、特别是多糖的体液应答的组合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请的参考该申请为临时专利申请60/101,510号的部分继续，该临时专利申请与于1994年9月14日申请的共同未决专利申请美国序号08/305,871相关，后者为1993年9月14日申请的未决申请美国序号08/121,101的部分继续，所有这些专利通过引用结合到本文中。
技术介绍
本领域一般已知产生的对特定疫苗抗原免疫应答的性质对该疫苗总的效力是重要的。在碳水化合物抗原的情况下，已经利用大量方法试图增强它们的免疫原性，包括化学修饰(Jennings等，Towards BetterCarbohydrate Vaccines Bell和Torrigiani(eds)第11-17页，J.Wiley&Sons,London,1987)、与辅助剂一起给药、与蛋白质非共价复合、共价连接到免疫原蛋白载体上(Schneerson等，Towards Better CarbohydrateVaccines见上述，第307-327页)以及用蛋白复制物，即或者从头合成的肽(所谓的mimitopes,Geyson等，Towards Better CarbohydrateVaccines见上述，第103-118页)或者抗个体基因型抗体(Soederstroem,Towards Better Carbohydrate Vaccines见上述，第119-138页)取代该碳水化合物的抗原决定基。碳水化合物抗原共价连接到T-依赖性免疫原蛋白载体是已知的(参见例如Schneerson等，152:361-376(1980)；Lepow等，J.Pediatr.106:185-189(1985)；Chu等，Infect Immun.,50:245-256(1983)；Marborg et al.,Am.Chem.Soc.108:5282-5287(1985)；Anderson et al.,Infect.Immun.,39:233-238(1983)；Bartoloni等Vaccine 13:463-470(1995)；和Wessels等，J.Infect.Dis.171:879-884(1995))。已经发现含有T辅助细胞识别的抗原决定基的免疫原肽可用来诱导免疫应答。例如Hervas-Stubbs等在Vaccine 12:867-871(1994)中描述了用辅助肽增强对特定决定基的抗体应答。尽管嵌入MHC等位基因的肽结合隐穴的等位基因-特异性多态残基倾向于赋予每个等位基因结合一组独特肽的能力，但也有已经表明特定肽结合多于一个MHC等位基因的许多例子。这在人DR同族型的情况下很好地记载，其中已经注意到几个DR等位基因似乎识别相似的结构域单元，并且几个研究人员独立地报道了在多个DR类型中的一些抗原决定基的简并结合和/或识别，产生一些肽可能代表“通用”抗原决定基的概念(Busch等，Int.Immunol.2:443-451(1990)；Panina-Bordtgnon等，Eur.J.Immunol.19:2237-2242(1989)；Sinigaglia等，Nature 336:778-780(1988)；O’Sullivan等，J.Immunol.147:2663-2669(1991)；Roache等，J.Immunol.144:1849-1856(1991)；Hill等，J.Immunol.147:189-197(1991))。尽管先前报道的肽确实具有结合几个DR等位基因的能力，但它们决不是通用的。在WO 95/07707和Alexander等，Immunity1:751-761(1994)中已经描述了Pan-DR结合(PADRE)肽。已经表明这些肽帮助产生对所需蛋白抗原的CTL应答。然而，现有技术不能指出提供有效体液应答的化合物或组合物。例如，在碳水化合物免疫原的情况下，抗体应答通常主要是IgM的短期表达，然后是不一致的IgG应答。这一应答在产生对该免疫原产生长期保护作用方面一般不如IgG介导的应答有效。本专利技术提出这些和其它需要。专利技术概述本专利技术提供包含少于50个氨基酸残基的PADRE寡肽和抗原决定基的组合物，其中该寡肽和抗原决定基可任选地相互共价结合。该抗原决定基可以来自细菌、病毒、癌细胞、真菌或寄生虫。当该PADRE寡肽和该抗原决定基相互共价结合时，它们或者直接连接，或者通过最好包含半胱氨酸残基的连接基团连接。在一组实施方案中，该PADRE肽选自aAXAAAKTAAAAa、aAXAAAATLKAAa、aAXVAAATLKAAa、aAXIAAATLKAAa、aKXVAAWTLKAAa和aKFVAAWTLKAAa，其中a为D-丙氨酸，A为L-丙氨酸，X为环己基丙氨酸，K为赖氨酸，T为苏氨酸，L为亮氨酸，V为缬氨酸，I为异亮氨酸，W为色氨酸，以及F为苯丙氨酸。更优选该PADRE肽为aKXVAAWTLKAAa。在其它组实施方案中，所述肽的末端可以或者为D型或者为L型。此外，本专利技术提供引起对免疫原碳水化合物的免疫应答的组合物，该组合物包含少于约50个氨基酸残基的PADRE寡肽和至少一种碳水化合物抗原决定基。该PADRE肽从N端至C端最好具有式R1-R2-R3-R4-R5，其中R1由至少2个残基组成；R2选自环己基丙氨酸残基、色氨酸残基、苯丙氨酸残基及其保守置换；R3为3-5个氨基酸残基；R4选自苏氨酸-亮氨酸-赖氨酸、赖氨酸-苏氨酸和色氨酸-苏氨酸-亮氨酸-赖氨酸及其保守置换；而R5由至少2个残基组成。附图简述附图说明图1A-1F显示12个不同供体中的3个的代表性应答。通过第0天加入或者肽965.10(实心方框)、906.09(空心方框)、760.50(实心圆)或破伤风类毒素830-843(空心圆)，在第14天(第二次刺激，图1A、1B、1C)和第28天(第三次刺激，图1D、1E、1F)测定的来自人PBMC T细胞系产生的抗原特异性T细胞应答。显示两个独立实验的代表。图2A、2B显示人PBMC的抗原特异性T细胞应答的总结。图2A显示第二次刺激的结果，而图2B显示第三次刺激的结果。获得的最大Δcpm在纵坐标上作图。图3A、3B显示人PBMC的抗原特异性T细胞应答的总结。图3A显示第二次刺激的结果，而图3B显示第三次刺激的结果。获得的最大Δcpm在纵坐标上作图。图4A-4F显示通过已接触抗原的鼠淋巴结T细胞的增殖能力测定的各种肽抗原决定基体内免疫原性。给C57BL/6J小鼠注射20μg/小鼠(空心三角)、1μg/小鼠(实心方框)、50ng/小鼠(空心方框)、2.5ng/小鼠(实心圆)或0.125ng/小鼠(空心圆)的TT 830-843(图4A)、Ova 323-336(图4B)、HBV 128-140(图4C)、965.10(图4D)、1024.03(图4E)和760.50(图4F)、10天后，取出引流淋巴结，按以下详细描述的方法进行T细胞增殖测定。显示2个独立实验中的代表。图5A、B和C指出戊糖岩藻戊糖Ⅱ及其共轭物；(A)岩藻戊糖Ⅱ-PADRE，(B)岩藻戊糖Ⅱ-PA14和(C)岩藻戊糖Ⅱ-HSA的结构。图6A和B表示(A)十二糖-PADRE共轭物和(B)鼠伤寒沙门氏菌LPS的结构。专利技术详述A．定义本文所用的寡肽本文档来自技高网...
【技术保护点】
引起对非蛋白性抗原决定基免疫应答的组合物，所述组合物包含少于约５０个残基的ＰＡＤＲＥ寡肽和所述抗原决定基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JL阿勒克桑德，S德夫雷斯，A瑟特，
申请(专利权)人：埃皮曼尼公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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