本发明专利技术涉及根据式Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－Ｘ↓［３］－Ｔｈｒ－Ｘ↓［４］－Ｌｙｓ－Ｘ↓［５］－Ａｒｇ－Ｘ↓［６］（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２２）的物质或多肽和以其为基础设计的肽模拟物用于制备药用组合物的用途，其中Ｘ↓［１］是Ａｌａ或Ｇｌｙ，Ｘ↓［２］是Ｔｙｒ或Ｐｈｅ，Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］独立地选自Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ和Ｖａｌ；以及Ｘ↓［６］选自Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｎ；至少Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］、Ｘ↓［５］和Ｘ↓［６］中的一个可任选地独立地被非天然或稀有氨基酸置换代和／或该肽被环化和／或该肽被稳定化和／或所述氨基末端氨基酸残基被酰化和／或所述羧基末端氨基酸残基被酰胺化；所述药用组合物用于减少ＴＮＦα的产生和／或胰腺炎的预防和治疗和／或病毒感染（诸如获得性免疫缺陷综合症（ＡＩＤＳ）或皮肤ＨＰＶ－感染的预防和治疗。特别是本发明专利技术涉及上式的肽类似物，其中至少Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］、Ｘ↓［５］和Ｘ↓［６］中的一个独立地被非天然或稀有氨基酸取代和／或所述肽被环化和／或所述肽被稳定化和／或所述氨基末端氨基酸残基被酰化和／或所述羧基末端氨基酸残基被酰胺化，以及以上式为基础设计的肽模拟物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及白细胞介素10(IL-10)拮抗剂物质的药学用途。具体地说，本专利技术涉及本专利技术的物质在药用组合物生产上的用途，这种药用组合物用于减少TNFα的产生和/或预防和治疗胰腺炎、尿酸性关节炎(痛风)、皮肤过敏症、皮肤过敏反应、缺氧/局部缺血(梗塞、重灌注)造成的组织损伤、病毒感染导致的炎症反应，和/或用于受孕剂(conceptive agent)的生产。专利技术背景例如WO 93/02693和WO 94/04180中已经公开了包含hIL-10或vIL-10药用组合物以及hIL-1O或vIL-10用于生产治疗各种疾病的药用组合物的用途，在WO 96/01318中已公开了一些IL-10拮抗剂。专利技术概述本专利技术涉及根据下式的物质或多肽和以下式为基础设计的肽模拟物用于制备药用组合物的用途X1-X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6(SEQ ID NO:22)其中X1是Ala或Gly，X2是Tyr或PheX3、X4和X5独立地选自Met、Ile、Leu和Val；以及X6选自Asp、Gln、Glu；至少X1、X2、X3、X4、X5和X6中的一个可任选地独立地被非天然或稀有氨基酸置换代和/或该肽被环化和/或该肽被稳定化和/或所述氨基末端氨基酸残基被酰化和/或所述羧基末端氨基酸残基被酰胺化；所述药用组合物用于减少TNFα的产生和/或胰腺炎的预防和治疗。此外，本专利技术涉及具有下式的物质或多肽和以下式为基础设计的肽模拟物，X1-X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6(SEQ ID NO:22)其中X1是Ala或Gly，X2是Tyr或PheX3、X4和X5独立地选自Met、Ile、Leu和Val；X6选自Asp、Gln、Glu；至少X1、X2、X3、X4、X5和X6中的一个可任选地独立地被非天然或稀有氨基酸置换和/或该肽被环化和/或该肽被稳定化和/或该氨基末端氨基酸残基被酰化和/或该羧基末端氨基酸残基被酰胺化，所述的物质或多肽具有至少一个下列性质a)诱导人单核细胞自发性IL-8生产的抑制作用，b)诱导人外周血单核细胞(PBMC)IL-1β诱导的IL-8生产的抑制作用，c)诱导人单核细胞白细胞介素-1受体拮抗蛋白(IRAP)的产生，d)在体外诱导CD8+人T淋巴细胞的趋化性迁移，e)脱敏人CD8+T淋巴细胞，导致对rhIL-10无反应性，f)抑制CD4+人T淋巴细胞对IL-8的趋化反应，g)抑制人单核细胞对MCAF/MCP-1的趋化反应，h)抑制IFN-γ刺激的人单核细胞上的Ⅱ类MHC分子的表达，i)诱导培养的正常人CD4+T细胞产生IL-4，j)在人混合白细胞反应中降低TNFα的产生，k)减量调节胆汁酸诱导的急性胰腺炎的兔模型中TNFα和IL-8的产生，并降低所述处理的兔的肺中嗜中性白细胞的渗入。设想(如下面的免疫机制解释的详细说明)该作用机制是通过干扰免疫系统介质的作用，所述介质特别是细胞因子，诸如单核因子、淋巴因子、化学激活素和单核因子-受体拮抗剂。即本专利技术的物质干扰/抑制某些细胞因子的产生和/或作用，这样就抑制了导致组织损伤的病理过程，而且本专利技术的物质诱导天然单核因子-受体拮抗剂的产生，这样就干扰/抑制了某些细胞因子如TNFα或IL-1的作用，并借此抑制导致组织损伤的病理过程。这样，本专利技术的一个重要实施例涉及药用组合物，它包含作为一活性成分的本专利技术的物质。另一方面，本专利技术涉及本专利技术物质用于生产实质上抑制与细胞因子相关的生物学作用的药用组合物的用途，即用本专利技术的物质作为IL-1受体拮抗蛋白/肽、淋巴因子、单核因子、白细胞介素、干扰素、化学激活素或集落刺激因子的用途。另一方面涉及本专利技术的物质在生产用于预防和治疗与细胞因子系统失调相关联的药用组合物的用途，所述细胞因子系统即该IL-1受体拮抗蛋白/肽、淋巴因子、单核因子、白细胞介素、干扰素、化学激活素或集落刺激因子系统。在另一方面，本专利技术还涉及与细胞因子体系失调相关联的人的疾病的治疗方法，该方法包括对受治疗者给与有效剂量的本专利技术物质。细胞免疫系统参与诸如感染性、炎性和肿瘤性疾病的失调性的形成。免疫感受态细胞和它们的产物可能在炎性疾病的起始、发展和形成的可能慢性性质中起重要作用。这些失调通常是病因不明的，并包括普通疾病，例如糖尿病、类风湿性关节炎、胃肠道和皮肤的炎性疾病。然而，除了这些例子，细胞介导的免疫性或原炎性介质成为许多其它炎性疾病和增生性疾病的原因之一(见表1)表1巨噬细胞/T-淋巴细胞介导的免疫反应被认为是重要病原的一些疾病皮肤疾病牛皮癣专一性皮炎接触性皮炎皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)Sezary综合症寻常性天疱疮大疱状类天疱疮结节性红斑硬皮病自身免疫(包括类风湿)疾病葡萄膜炎Bechet病Boeck类肉瘤病Siogren综合症类风湿性关节炎少年关节炎Reiter综合症痛风骨关节病系统性红斑狼疮多肌炎心肌炎原发性胆汁性肝硬化Crohn病溃疡性结肠炎多发性硬化和其它脱髓鞘病再生障碍性贫血特发性血小板减少紫癜多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤Simmon全垂体机能减退突眼性甲状腺肿和Grave眼病亚急性甲状腺炎和桥本氏病Addison病胰岛素依赖性糖尿病(1型)其它疾病有关血管炎的各种临床综合症(例如结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病、巨细胞动脉炎、发热、身体不适)。食欲缺乏(例如在急性和慢性炎性和传染性疾病中)播散性血管内血凝固(DIC)动脉硬化(动脉粥样硬化)休克(例如在革兰氏阴性脓毒症中)恶病质(例如在肿瘤、慢性传染性和慢性炎性疾病中)移植排斥和移植物抗宿主病自发性流产的预防IL-10对细胞因子产生的活性hIL-10抑制单核细胞/巨噬细胞和/或T淋巴细胞的多种细胞因子的生产，所述细胞因子包括干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞-CSF(G-CSF)、IL-α、IL-β、IL-2、IL-6、IL-8和单核细胞趋化多肽-1(MCP-1/MCAF)的产生(4,5)。IL-10还抑制单核细胞作为对化学激活素MCP-1/MCAF应答而迁移的能力(75)。此外，hIL-10诱导一内源性天然白细胞介素-1受体拮抗剂(IRAP)的产生(6)，IRAP通过与受体竞争结合，抑制IL-1α和IL-1β。因为IL-8强烈地被IL-1α和IL-1β诱导，IL-10通过刺激IL-1-受体拮抗剂IPAP的产生来行使它对IL-8产生的抑制作用。如下面描述和举例说明的，这个最后的机制对本专利技术是相当重要的。IRAP具有抗炎活性(9)，已提出它在类风湿性关节炎中的治疗作用(10)。另外，已证明IRPA对Sepsis综合症的治疗有效；在Fisher等的研究中，剂量依赖型的、具有28天存活益处与IPAR治疗(p=0.01)有关(11)。IPAR可能通过抑制化学激活素的产生(如IL-8的产生)来行使它的抗炎作用。IL-10和抗原表达IL-10抑制人单核细胞上Ⅱ类MHC的表达(8)。组成型和IL-4或IFN-γ诱导的HLA-DR/DP和DQ的表达被hIL-10抑制(12)。另外，用IL-10预先温育的单核细胞对IL-4或IFN-γ刺激的Ⅱ类MHC表达的随后诱导没有反应。IL-10抑制被LPS激活后的本文档来自技高网...
【技术保护点】
按照下式的物质或多肽以下式为基础设计的肽模拟物用于制备药用组合物的用途Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－Ｘ↓［３］－Ｔｈｒ－Ｘ↓［４］－Ｌｙｓ－Ｘ↓［５］－Ａｒｇ－Ｘ↓［６］ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）其中Ｘ↓［１］是Ａｌａ或Ｇｌｙ， Ｘ↓［２］是Ｔｙｒ或ＰｈｅＸ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］独立地选自Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ和Ｖａｌ；以及Ｘ↓［６］选自Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ；至少Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］、Ｘ↓［５］和Ｘ↓［６］中的一个 可任选地独立地被非天然或稀有氨基酸置换代和／或该肽被环化和／或该肽被稳定化和／或所述氨基末端氨基酸残基被酰化和／或所述羧基末端氨基酸残基被酰胺化；所述药用组合物用于减少ＴＮＦα的产生。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C格伦霍拉森，B热塞，
申请(专利权)人：史廷诺研究集团有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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