用于治疗骨代谢疾病的含有一种精氨酸模拟物的肽,其制备方法,和含有这种化合物的药物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物，它们的互变异构体，光学异构体，药学上可接受的盐和前药：其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｘ可以相同或不同，其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］表示氢，一个氨基酸，肽基，烷基或芳基残基；Ｒ↓［３］表示羟基，低级烷氧基，或一个－ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］残基，其中Ｒ↓［３１］，Ｒ↓［３２］独立地表示氢，一个氨基酸，肽基，烷基或芳基残基；Ｘ表示一个氨基酸或一个肽；Ｒ↓［４］表示氢，羟基，氨基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基；ｍ表示一个０到５之间的数字；Ｒ↓［５］表示一个任选取代的饱和的或不饱和的单或二环半分子，它可含有一个或多个杂原子；一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１１］烷基，它可具有取代基或间断的杂原子，以及它们的制备和作为药物的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,其制备方法,和含有这种化合物的药物的制作方法
本专利技术涉及新的用于治疗骨疾病的肽模拟物，其制备方法，和含有这种化合物的药物。在健康个体中，骨的形成和降解过程实际上处于平衡状态，也就是说成骨细胞和破骨细胞的活性是平衡的。但是，如果这一平衡被打破，倾向破骨和/或倾向成骨将导致骨质降低以及骨结构和功能的退化。截至目前，诸如雌性激素、降钙素和二膦酸(bisphosphonates)的骨吸回作用抑制剂被主要用于治疗骨代谢疾病。但是，这些药物的使用是受限制的，此外，并不是在所有的情况下都能显示出期望的效果。因而在骨疾病的治疗中，对骨形成具有刺激作用并且提高已经消失的骨质的化合物是特别重要的。已知PTHrP(107-111)及其肽衍生物对骨吸回作用的抑制具有正面的影响(WO9210511；WO9424153)。但是，Valin等在细胞生理学杂志(J.CellPhysiol.)170(2)，209-15(1997)上描述了PTHrP(107-111)对UMR106细胞的抗增殖效应。Whitfield等在细胞生理学杂志166(1)，1-11(1996)描述了PTHrP(107-111)对PKC的刺激效应和对角质化细胞增殖的调节，而Kali等在内分泌学(Endocrinology)136(3)，842-8(1995)，描述了PTHrP(107-111)对破骨细胞的刺激。令人惊奇的是现已发现本专利技术的肽模拟物对骨形成具有刺激效应，因而适用于骨疾病的一般的治疗。特别是它们可用于其中骨形成被干扰的情况下，也就是说它们特别适用于治疗骨骼系统的骨疾病，例如骨质疏松，脆骨病等，以及用于在例如矫形外科和正牙科，骨折愈合，骨合成，假关节中的骨重新形成的局部促进和骨诱导，以及骨移植物的整合。由于这些性能，它们也可用于骨质疏松的预防。而且，对于它们对骨代谢的影响，含有本专利技术的肽模拟物作为活性成分的药物构成类风湿关节炎、骨关节炎和退化性关节病的局部和全身治疗的基础。本专利技术涉及通式(I)的化合物，它们的互变异构体，光学异构体，药学上可接受的盐和前药 其中R1，R2，R3和X可以相同或不同，其中R1，R2表示氢，一个氨基酸，肽基，烷基或芳基残基；R3表示羟基，低级烷氧基，或一个-NR31R32残基，其中R31，R32独立地表示氢，一个氨基酸，肽基，烷基或芳基残基；X表示一个氨基酸或一个肽；R4表示氢，羟基，氨基或C1-C4-烷基；m表示一个0和5之间的数字；R5表示一个任选取代的饱和的或不饱和的单或二环半分子，它可含有一个或多个杂原子；一个C1-C11烷基，它可具有取代基或间断的杂原子。X最好是一个ω-氨基酸或二肽serinylalaryl；R4最好表示甲基或羟基；R1和R2最好独立地是氢；R3最好是羟基或氨基；m最好是1至3，优选1；特别优选残基(CHR4)mR5表示一个连接在一个蛋白原或非蛋白原的氨基酸的Cα上的残基。碱金属盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐，乙酸盐或盐酸盐被主要用作药学上可接受的盐类，它们可通过通常的方式制备，例如，用无机或有机碱或无机酸例如氢氧化钠，氢氧化钾，氨水，C1-C4-烷基胺例如三乙基胺或盐酸滴定该化合物。这些盐通常是通过从水/丙酮中重新沉淀进行纯化的。本专利技术的化合物的前药是在体内被转化成药学活性的化合物。最常见的前药是羧酸酯类，例如乙基酯类。肽基表示肽残基。肽应被理解为由2至10个蛋白原或非蛋白原的相同或不同的氨基酸组成。肽最好含有2-5个氨基酸；特别优选的是具有2个氨基酸的肽。氨基酸残基通常是指蛋白原或非蛋白原的氨基酸的残基。非蛋白原的氨基酸是指α-，β-，γ-，和ω-氨基羧酸，它们可任选地具有取代基或间断杂原子。优选的ω-氨基羧酸是-NH-(CH2)n-CO-，n＝1-10；-(CH2)n-基团可以是支链的或非支链的。这种氨基酸的例子是L-和D-氨基酸，例如2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸，2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸，2-氨基-3-甲氧基丁酸，2，3-二氨基丙酸，2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸，2-氨基-2-甲基丁二酸，2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸，2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸，2，3-二氨基丙酸，2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸，2-氨基-2-甲基丁酸，2-氨基-2-甲基丁酸，2-氨基-2-甲基-4-戊烯酸，2-氨基-3-甲氧基丙酸，1-氨基-1-环己烷羧酸，1-氨基-1-环戊烷羧酸，1-氨基环丁烷羧酸，1-氨基环丙烷羧酸，2-(2-呋喃基)甘氨酸，2-氨基-3-氟丁酸，2-氨基异丁酸，3-氯丙氨酸，3-氟正亮氨酸，3-氟缬氨酸，3-氟丙氨酸，3-甲氧基缬氨酸，α-氰基丙氨酸，α-甲基亮氨酸，β-氯丙氨酸，β-氰基丙氨酸，β-羟基亮氨酸，β-羟基天冬氨酸，3-羟基天冬氨酸，2-氨基丁酸，烯丙基甘氨酸，γ-甲基亮氨酸，高丝氨酸，正亮氨酸，正缬氨酸，叔亮氨酸，2，3-二氨基丙酸，2，3-二氨基琥珀酸，2-氨基-4-戊烯酸，2-氨基丁酸，2-氨基庚酸，2-环丙基-2-甲基甘氨酸，4-硫代异亮氨酸，异苏氨酸，α-甲基天冬氨酸，α-甲基丝氨酸，β-羟基正缬氨酸，β-甲基天冬氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，正亮氨酸，正缬氨酸，O-甲基丝氨酸，青霉胺，炔丙基甘氨酸，β-羟基天冬氨酸，乙烯基甘氨酸，β-羟基天冬氨酸，H-4，5-二氢-LEU-OH，H-α-MeVAL-OH，H-炔丙基-GLY-OH，H-另-ILE-OH，H-PRA-OH，H-反-4，5-脱氢LYS-OH，3-羟基天冬氨酸，6-羟基正亮氨酸，别-异亮氨酸，烯丙基甘氨酸，α-氨基-N-丁酸，γ-甲基亮氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，青霉胺，叔亮氨酸，乙烯基甘氨酸，内消旋-α，β-二氨基琥珀酸，O-氨基甲酰基-丝氨酸，S-甲基半胱氨酸，2-氨基-2-甲基丁烷二酸，2-氟-β-丙氨酸，β-丙氨酸，β-氨基丁酸，2，3-二氨基琥珀酸，β-氨基异丁酸，异丝氨酸。优选的氨基酸是丙氨酸，丝氨酸，色氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，组氨酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，羟脯氨酸，羟基赖氨酸，鸟氨酸，肌氨酸，凝血酸，Cha(环己基丙氨酸)，氨基丁酸，氨基戊酸，和氨基丙酸。低级烷氧基表示甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基，优选甲氧基。烷基通常表示具有1至6个碳原子的线性或支链的烷基残基。芳基通常表示具有6至14个碳原子的碳环半分子，或者5-或6-员的具有1，2或3个选自O，N，S的杂原子的杂环半分子，这些半分子可任选地具有一个或多个取代基，其中优选非取代的或任选取代的苯基或萘基残基。单环半分子应被理解为饱和的或不饱和的具有3-8，优选5-7个碳原子，的环系统，它可任选地具有一个或多个间断的杂原子，例如氮，氧或硫，特别是环戊基，环己基，环庚基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，呋喃基，苯硫基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，1，2，3-三唑基，或1，2，4-三唑基残基。特别是，低级烷基，烷氧基和卤素可作为取代基。R5表示的双环半分子优选为一种残基，例如，萘基，四氢萘基，萘烷基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基，羟吲哚基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物，它们的互变异构体，光学异构体，药学上可接受的盐和前药：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｘ可以相同或不同，其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］表示氢，一个氨基酸，肽基，烷基或芳基残基；Ｒ↓［ ３］表示羟基，低级烷氧基，或一个－ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］残基，其中Ｒ↓［３１］，Ｒ↓［３２］独立地表示氢，一个氨基酸，肽基，烷基或芳基残基；Ｘ表示一个氨基酸或一个肽；Ｒ↓［４］表示氢，羟基，氨基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基 ；ｍ表示一个０和５之间的数字；Ｒ↓［５］表示一个任选取代的饱和的或不饱和的单环或二环半分子，它可含有一个或多个杂原子；一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１１］烷基，它可具有取代基或间断的杂原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安格利卡埃斯魏因，西尔维娅克内茨妮拉普，洛塔尔克林，埃克霍夫曼，
申请(专利权)人：罗什诊断学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]