本发明专利技术属于生物医药领域,涉及来源于中介素(Intermedin,IMD;又名Adrenomedullin2,ADM2)的一种多肽片段,具体为长度为40个氨基酸的成熟肽IMD
Intermediary related polypeptides and their use in the prevention and treatment of sepsis
The invention belongs to the field of biological medicine and relates to a polypeptide fragment derived from an intermediary element (Intermedin, IMD, also known as Adrenomedullin2, ADM2), which is a mature peptide IMD with a length of 40 amino acids
【技术实现步骤摘要】
中介素相关多肽及其在脓毒症预防和治疗中的用途
本专利技术属于生物医药领域,涉及一种来源于中介素(Intermedin,IMD;又名Adrenomedullin2,ADM2)的多肽及其在脓毒症预防和治疗中的用途。
技术介绍
脓毒症(sepsis),其英语单词来源于希腊语“sepo”(意为“腐烂”)(1),其定义为感染引起的全身炎性反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)(2)。脓毒症也临床ICU患者中最常见的危重症(2-4)。脓毒症的总体发病率约为0.3%,全球每年发生的例数约1800万,我国据推算不少于400万例/年,且发病率以每年1.5%的速度继续增长。有数据显示,美国在过去30年内,临床ICU患者的脓毒症发病率从8.7%上升到了30%,每年有21.5万人死于脓毒症及其后续并发症,其医疗费用超过200亿美元(4)。脓毒症若不及时治疗,可进一步发展为严重脓毒症(severesepsis),即sepsis合并多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS),或经过充分容量复苏后仍然持续的低血压状态和组织灌注不足,即进展为脓毒症休克(septicshock),最终导致患者死亡(5,6)。2008年的拯救脓毒症运动(survivingsepsiscampaign,SSC)提出了早期目标导向性治疗(earlygoal-directedtherapy,EGDT)的理念(7)。EGDT的核心是确诊感染和控制控制,血流动力学的复苏以及组织氧供/氧需平衡的恢复。据此将脓毒症的治疗归纳为以下四个方面:控制感染,血流动力学的稳定和支持治疗,代谢/内分泌的支持治疗,以及其他支持治疗(8)。然而,虽然抗感染治疗和器官功能支持技术的不断进步使得sepsis的预后有一定改善,但其临床死亡率仍然超过30%(5,9)。其主要原因之一是除了抗感染和对症支持治疗外,缺少特异性针对脓毒症的治疗性药物。因此,亟需对脓毒症发生的机制进行更深入的研究,并寻找更有效治疗手段。在很长一段时间内,研究者都认为sepsis代表了一类由感染性病原体引起的超出机体控制的恶性炎性反应,主要特征为“细胞因子风暴(cytokinestorm)”,即机体免疫系统为应对侵入机体的病原体在短时间内产生大量的细胞和炎症因子,包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-12(IL-12)、干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(IFN-β)、干扰素-γ(IFN-γ)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等(10-13)。细胞因子风暴被认为是一种超出机体控制的免疫反应,破坏了机体的正常生理机制,对机体造成的二次炎性损伤往往超过引起疾病本身的病原体(14,15)。因此,到目前为止,针对脓毒症的治疗研究和药物开发,主要集中于抗细胞因子和炎症因子方面。然而,数十年来以抗炎治疗为主的临床研究,包括皮质类固醇疗法(16)、TNF-α拮抗剂(17)、IL-1受体抑制剂(18)及其他抗炎症反应级联效应物的药物(19),以及针对引发炎性反应的细菌内毒素的抗内毒素抗体(20,21)等,均未能有效提高脓毒症病人的生存率(12,22)。重组人活化蛋白C(activatedproteinC,APC)是首个在临床试验中发现对脓毒症治疗有效的抗炎类药物(23,24),也是唯一通过临床III期实验的抗脓毒症药物。然而,由于在更大样本的多中心临床随机对照研究中未能证实APC可有效提高脓毒症患者生存率,最终在2013年从市场被撤回(25)。也就是说,虽然已经过数十年的研究,目前除抗感染和对症支持治疗外,仍未能开发出一种特异性针对脓毒症的治疗性药物(6,22,26)。这引发了人们对以抗炎症因子为主的研究方案的质疑,也提示了目前对脓毒症发病机制的理解仍存在许多不足。近年来研究发现,除感染和全身炎性反应外,血管和内皮细胞功能也是影响脓毒症疾病进程的关键因素(27,28)。脓毒症最重要的病理改变之一就是内皮屏障破坏引起血管通透性增高,导致炎性渗出增加和组织水肿(27)。在脓毒症发生过程中,细胞因子风暴首要的攻击对象就是血管内皮屏障(endothelialbarrier)。VE-cadherin(VEC)是形成血管内皮屏障的关键分子,机体分泌的主要炎症介质TNF-α和血管因子VEGF等可促使VEC分子之间相互解离,导致内皮细胞连接(endothelialjunction)松解,引起血管内皮屏障破坏和血管通透性增高(29),使细胞因子和炎症因子更易透过细胞膜;而全身循环系统处于高凝状态,机体分泌的主要促凝血因子之一凝血酶(thrombin)也可诱导血管通透性增加(30)。这样,炎性介质和促凝血因子的释放引起了血管通透性增高,导致液体渗出、血容量降低和组织水肿,反过来又进一步加重了机体损伤(15)。由于血管内皮屏障破坏是导致脓毒症进一步恶化的关键因素,因此保护血管内皮、改善微循环状态就成为了抗脓毒症的一个可能的治疗策略。中介素(intermedin,IMD)是2004年发现的一种内源性多肽,隶属于降钙素基因相关肽家族(calcitoningenerelatedpeptide,CGRP),该家族包括降钙素(calcitonin,CT)、前降钙素(pro-calcitonin,PCT)、胰淀粉酶(amylin)、降钙素基因相关肽(CGRP)以及肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)等,是一类在体内广泛表达、具有多种生物学活性的内源性激素样肽(31-33)。研究发现,IMD在垂体、下丘脑、心、肺、肾、乳腺、胰腺、卵巢、胃、大肠、小肠、唾液腺、下颌腺、结缔组织、淋巴样组织内均有表达,从其分布的广泛程度来看,IMD很可能具有重要的生物学活性(31-33)。从2004年被发现开始,对IMD的研究主要集中在对心肌的直接作用(正性(34)或负性(35,36)肌力作用)、对肾脏的保护作用(促进肾血管灌流和尿钠排泄等作用(37,38)、抗氧化应激作用(39-42)、以及对心、肾缺血再灌注损伤的保护作用(43-45)等方面。近年来的研究还发现,IMD具有调控新生血管形成,维持微血管内皮屏障的完整性、减轻血管渗漏等作用(46-49)。重要的是,IMD能够调控VEGF和VEC这两个影响内皮屏障和血管通透性的关键分子的活性,提示IMD可能在脓毒症发生发展过程中起重要作用。目前,本领域还很缺乏在脓毒症发生发展过程有良好预防或者治疗作用的药物,这是长期以来困扰本领域的技术难题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为脓毒症的预防和治疗提供一种新的手段。本专利技术解决技术问题的技术方案是提供了一种多肽。该多肽的的氨基酸序列如下式所示:VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLX1X2PX3GRX4DSAPVDPSSPHSY,其中的X1=M或V或I;X2=G或R;X3=A或S或N;X4=Q或R或E或D。其中,上述多肽的两个C残基之间形成二硫键。进一步的,上述多肽的碳端酪氨酸进行了α位酰胺化修饰。更进一步的,上述氨基酸多肽的序列如SEQIDNo.1、SEQIDNo.2或SEQIDNo.3所示。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
多肽,其特征在于具有如下式所示的氨基酸序列:VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLX1X2PX3GRX4DSAPVDPSSPHSY,其中的X1=M或V或I;X2=G或R;X3=A或S或N;X4=Q或R或E或D。
【技术特征摘要】
2016.10.14 CN 20161089819891.多肽,其特征在于具有如下式所示的氨基酸序列:VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLX1X2PX3GRX4DSAPVDPSSPHSY,其中的X1=M或V或I;X2=G或R;X3=A或S或N;X4=Q或R或E或D。2.根据权利要求1所述的多肽,其特征在于:两个C残基之间形成二硫键。3.根据权利要求1所述的多肽,其特征在于:碳端酪氨酸进行了α位酰胺化修饰。4.根据权利要求1所述的多肽,其特征在于:所述氨基酸序列如SEQIDNo.1、SEQIDNo.2或SEQIDNo.3所示。5.编码权利要求1~5任一项所述多肽的基因。6.含有权利要求5所述基因的基因载体。7.含...
【专利技术属性】
技术研发人员:张巍,肖菲,
申请(专利权)人:四川大学华西医院,
类型:发明
国别省市:四川,51
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。