一种化学合成毛蕊异黄酮苷的方法技术

本发明专利技术涉及一种毛蕊异黄酮苷的制备方法，包括如下步骤：以间苯二酚和3-羟基-4-甲氧基苯乙酸(作为起始原料，制得3’，7-二羟基-4’-甲氧基异黄酮，然后通过乙酰化反应得到双乙酰化产物3’,7-二乙酰氧基-4’-甲氧基异黄酮；选择性得脱除7位羟基上的保护基得到7-羟基-3’-乙酰氧基-4’-甲氧基异黄酮；将7位上羟基生成糖苷键得到3’-乙酰氧基-4’-甲氧基异黄酮-7-O-β-D-四取代基葡萄糖苷，最后通过完全水解，脱除保护基得到毛蕊异黄酮苷，即毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷。本发明专利技术开发了毛蕊异黄酮苷的化学合成方法，该合成路线原料易得，成本较低，反应条件温和。

Method for chemical synthesis of hair glucoside Isoflavone Glycoside

The invention relates to a preparation method of a kind of calycosin glycoside, which comprises the following steps: using resorcinol and 3- hydroxy -4- methoxy phenyl acetic acid (as the starting materials, prepared 3 '7- two' - hydroxy -4 methoxy isoflavone, followed by acetylation reaction 3,6-diacetyl product 3 ', 7- two acetoxy -4' - methoxyisoflavone; selective removal of 7 hydroxyl protecting groups to the 7- hydroxy -3 '- acetoxy -4' - methoxyisoflavone; the 7 hydroxyl generation glycosidic bond 3 '- acetoxy -4' - methoxyisoflavone -7-O- beta -D- four the substituent glucoside, finally by hydrolysis, removing the protective groups obtained campanulin, namely calycosin glucoside -7-O- beta -D-. The present invention develops a chemical synthesis method of Isoflavone Glycoside, which has the advantages of easy availability of raw materials, low cost and mild reaction conditions.

【技术实现步骤摘要】
一种化学合成毛蕊异黄酮苷的方法
本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及一种合成天然产物毛蕊异黄酮苷的方法。
技术介绍
病毒性心肌炎(Viralmyocarditis，VMC)主要是由柯萨奇B族(CoxsackievirusB)等病毒侵犯心脏，引起局灶性或弥漫性心肌间质炎性出和心肌纤维变性、坏死或溶解的疾病，有的可伴有心包或心内膜炎症改变。可导致心肌损伤、扩张性心肌病，心功能障碍、心律失常、心力衰竭和周身症状，甚至死亡。人群中VMC的发病率呈快速上升趋势，为40岁以下成人猝死的主要原因之一，仅次于急性心肌梗塞。近年来，VMC的发病率在我国也增加很快，尤其在儿童及青壮年中，已成为损害人类健康的新的常见病。迄今为止，无论国际还是国内，病毒性心肌炎都缺乏针对性的药物和疗法。目前仍以综合及支持疗法为主。常用的药物有抗病毒制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、肾上腺素阻滞剂、ACE抑制剂、钙通道阻滞剂和营养心肌药物等。大部分药物具有比较明显的毒副作用，另一方面，有些药物在动物实验和临床中均未获得所期望的肯定疗效，目前还缺乏大量的临床资料。黄芪是一种常用中药，味甘、性温，具有益气养元、扶正祛邪、养心通脉、健脾利湿的功效，可用于心气虚损、血脉瘀阻。在临床上，黄芪既可作为单独用药治疗该病，如黄芪注射液，也常与其它中药配伍复方应用，如芪冬颐心口服液。专利(专利号：ZL200510110641.3)报道了从黄芪中提取纯化制备有效成分毛蕊异黄酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(Calycosin-7-O-β-D-glucoside)，简称毛蕊异黄酮苷，经药理试验证明该化合物具有抑制柯萨奇病毒(Coxsackievirus)及治疗病毒性心肌炎，但毛蕊异黄酮苷在药材中的含量很低。经对内蒙、甘肃、河北和山西等地产十四批黄芪药材的实际测定，其中的毛蕊异黄酮苷平均含量只有0.0327％(约万分之三)，最高0.0536％，最低仅为0.0116％。由此，进行毛蕊异黄酮苷的全合成，可以节约药材，降低用药成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对毛蕊异黄酮苷含量低的现状，提供一种具有原料易得，工艺简捷、收率较高的制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种毛蕊异黄酮苷的制备方法，包括步骤：(a)在惰性溶剂中，将式S3化合物与乙酰化试剂进行反应，从而形成式S4化合物；(b)在惰性溶剂中，在碱存在下，将式S4化合物进行脱保护反应，从而形成式S5化合物；(c)在惰性溶剂中，在碱存在下，将式S5化合物与糖基化试剂进行反应，从而形成式S6化合物；式中，各R各自独立地选自下组：乙酰基、苯甲基酰基、和苄基；(d)在惰性溶剂中，在碱存在下，将式S6化合物进行脱保护反应，从而脱除保护基，形成式TM表示的毛蕊异黄酮苷，即毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷：在另一优选例中，步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、或其组合。在另一优选例中，步骤(a)中，所述的乙酰化试剂选自下组：乙酰氯、乙酸酐或其组合。在另一优选例中，步骤(a)中，所述的乙酰化试剂为乙酸酐。在另一优选例中，步骤(a)中，在催化剂存在下进行乙酰化反应。在另一优选例中，步骤(a)中，所述的催化剂选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、或其组合。在另一优选例中，步骤(a)中，所述的催化剂为三乙胺。在另一优选例中，步骤(a)中，反应温度为-20℃-60℃，较佳地0℃-40℃，更佳地0℃～5℃。在另一优选例中，步骤(a)中，反应时间为0.1-72h，较佳地0.5-24h。在另一优选例中，步骤(b)中，所述的惰性溶剂选自下组：DCM、氯仿、MeOH、乙醇、DMF、DMSO、NMP、丙酮、乙腈、或其组合。在另一优选例中，步骤(b)中，所述的惰性溶剂为DMF。在另一优选例中，步骤(b)中，所述的碱选自下组：LiOH、NaOH、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、或其组合。在另一优选例中，步骤(b)中，所述的碱为K2CO3。在另一优选例中，步骤(b)中，反应温度为0℃-80℃，较佳地10℃～30℃。在另一优选例中，步骤(b)中，反应时间为0.1-72h，较佳地0.5-24h。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的惰性溶剂选自下组：水、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、丙酮、或其组合。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的惰性溶剂为水和氯仿的混合溶剂。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的水和氯仿的混合溶剂中，水和氯仿的体积之比为(0.8-1.5)：(2-3)，较佳地为1：2.5。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的糖基化试剂选自下组：2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-溴代吡喃葡萄糖、2,3,4,6-四苯甲酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖、四乙酰基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯、四苯甲酰基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯、四苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯、或其组合。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的糖基化试剂为2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-溴代吡喃葡萄糖。在另一优选例中，步骤(c)中，在催化剂存在下进行乙酰化反应。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的催化剂选自下组：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18-冠醚-6、15-冠醚-5、或其组合。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的催化剂为四丁基溴化铵。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的碱选自下组：Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、或其组合。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的碱为K2CO3。在另一优选例中，步骤(c)中，反应温度为20℃-80℃，较佳地40℃～50℃。在另一优选例中，步骤(c)中，反应时间为0.1-72h，较佳地0.5-24h。在另一优选例中，步骤(d)中，所述的脱保护反应为水解反应。在另一优选例中，步骤(d)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水、或其组合。在另一优选例中，步骤(d)中，所述的碱选自下组：LiOH、NaOH、KOH、NaHCO3、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、或其组合。在另一优选例中，步骤(d)中，所述的碱为甲醇钠。在另一优选例中，步骤(d)中，反应温度为-20℃-80℃，较佳地0℃～50℃，更佳地0℃～5℃。在另一优选例中，反应时间为0.1-72h，较佳地0.5-24h。在另一优选例中，所述方法还包括，位于步骤(a)之前的制备式S3化合物的步骤：(a0)在惰性溶剂中，将式S1化合物与S2化合物进行酰化反应和关环反应，从而形成式S3化合物在另一优选例中，所述的酰化反应和关环反应为连续反应。在另一优选例中，步骤(a0)中，所述的惰性溶剂选自下组：DMF、DMSO、NMP、丙酮、1，4二氧六环、乙腈、THF。在另一优选例中，步骤(a0)中，所述的惰性溶剂为DMF。在另一优选例中，步骤(a0)中，在催化剂存在下进行酰化反应和关环反应。在另一优选例中，步骤(a0)中，所述的催化剂选自下组：多聚磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、H2SO4、A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种毛蕊异黄酮苷的制备方法，其特征在于，包括步骤：(a)在惰性溶剂中，将式S3化合物与乙酰化试剂进行反应，从而形成式S4化合物；

【技术特征摘要】
1.一种毛蕊异黄酮苷的制备方法，其特征在于，包括步骤：(a)在惰性溶剂中，将式S3化合物与乙酰化试剂进行反应，从而形成式S4化合物；(b)在惰性溶剂中，在碱存在下，将式S4化合物进行脱保护反应，从而形成式S5化合物；(c)在惰性溶剂中，在碱存在下，将式S5化合物与糖基化试剂进行反应，从而形成式S6化合物；式中，各R各自独立地选自下组：乙酰基、苯甲基酰基、和苄基；(d)在惰性溶剂中，在碱存在下，将式S6化合物进行脱保护反应，从而脱除保护基，形成式TM表示的毛蕊异黄酮苷，即毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的乙酰化试剂选自下组：乙酰氯、乙酸酐或其组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的催化剂选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、或其组合。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述的惰性溶剂选自下组：DCM、氯仿、MeOH、乙醇、DMF、DMSO、NMP、丙酮、乙腈、或其组合。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述的碱选自下...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄成钢，李志雄，张玉城，高羽，谢阳，田小亭，胡培，陈明苍，孙兆林，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31