一种噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其在制备抗炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种噻唑并[3,2‑a]嘧啶衍生物或其可药用盐及应用，所述的噻唑并[3,2‑a]嘧啶衍生物的结构如通式(I)所示式(Ⅰ)中，R

A [3,2 thiazolo a] pyrimidine derivatives and its application in the preparation of anti-inflammatory drugs

The invention discloses a [3,2 thiazolo a] pyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof and application, structure thiazolo [3,2 pyrimidine derivatives a] wherein the general formula (I) formula (I), R

【技术实现步骤摘要】
一种噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其在制备抗炎药物中的应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物、其制备方法及其医药用途，特别是在制备用于治疗或者预防炎症相关疾病的药物。
技术介绍
炎症作为一种重要的病理过程在人体中十分常见，它本身是作为机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时，就演变成了炎症。在炎症过程中，损伤因子会直接或间接造成组织和细胞的破坏。急性肺损伤(AcuteLungInflammation，ALI)是由各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全。该疾病的死亡率可以达到30-40％。而目前临床上还没有有效的治疗手段。ALI的发病机制非常复杂，这是由于机体常遭受内源性或外源性致病微生物及其代谢产物的侵袭，以及中毒、休克、急性胰腺炎等均可引发机体组织细胞炎症反应，继而引发感染、脓毒血症等，并进一步诱发机体产生大量的炎性细胞因子主要有IL-6、IL-1β、IL-12和TNF-α等。多项临床研究表明，由炎症因子和趋化因子形成的复杂的网络在介导、放大和延续急性肺损伤的过程中起重要作用。因此抑制炎症因子的释放成为了治疗炎症因子的重要手段。在药物化学研究领域中，噻唑并[3,2-a]嘧啶骨架化合物一直是药物学家关注和研究的热点，该母核具有多种药理活性，包括抗病毒、抗细菌和抗肿瘤等，其中抗肿瘤方面的报道最多，如2009年，法国科学家Kolb等人发现噻唑并[3,2-a]嘧啶对CDC25磷酸酶的抑制作用(ChemMedChem，2009，4：633-648)。2014年，遵义医学院报道了噻唑并[3,2-a]嘧啶母核化合物对前列腺癌的抑制和周期阻止作用(CN103951681A)。然而，目前针对噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物治疗炎症引起疾病，如急性肺损伤和脓毒血症等病症的研究报道，本专利技术人经过长期和艰苦的研究实验，获得了一类噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物。后续生物实验发现该化合物具有抗炎活性，尤其是能用于治疗由TNF-α和/或IL-6超出正常量表达和释放导致的炎症疾病。
技术实现思路
本专利技术为解决上述技术问题，提供一种噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物及其制备方法和应用，该衍生物具有高效、广谱的抗炎用途。为达到上述技术目的，本专利技术的技术方案为：一种噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物或其可药用盐，所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物的结构如通式(I)所示：式(Ⅰ)中，R1选自取代或未取代的芳基、烷基或杂环基，所述芳基上的取代基选自卤素、烷氧基、羟基、烯丙氧基中的一个或者多个；所述的烷基包括链烷基和环烷基；R2选自或杂环，其中，波浪线表示连接位置；R3为C1～C12烷氧基，选自-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3。本专利技术中，“链烷基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不饱和性，具有一至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子，更优选为一至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。其中，“低级烷基”是指具有一至六个碳原子的烷基。本专利技术中，所述的环烷基“环烷基”是指环状基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不饱和性，优选为C3～C5环烷基，例如：环丙基、环丁基等。“烷氧基”是指式-ORa。基团，其中Ra为如上文定义的烷基，含有一至十二个碳原子。“芳基”是指芳族单环或多环烃环系统，仅由氢与碳组成，且含有6至19个碳原子，其中所述环系统可为部份饱和。芳基基团包括但不限于如芴基、苯基及萘基的基团。“卤素”是指溴、氯、氟或碘。“杂环基”是指稳定的3-至18-元非芳香环基团，其包含二至十七个碳原子与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。除非本说明书中另外明确述及，杂环基可为单环、双环、三环或四环的环系统，其可包含稠合的或桥接的环系统；且在杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季胺化；且杂环基可为部份或完全饱和。作为优选，所述的R1为取代或未取代的苯基、C1～C5烷基、环丙基、环己基；所述的R3为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3。作为优选，所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物为下列中的任一化合物：本专利技术还提供了一种所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物的应用，所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物用于制备抗炎药物。作为优选，所述的抗炎药物用于抑制TNF-α和IL-6；所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物选自化合物25、29、35、42和61中的一种或者多种。作为优选，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。作为进一步的优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。本专利技术还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物。作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。根据本专利技术的其他的实施方案，本专利技术涉及一类具有急性肺损伤治疗作用的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物及与炎症相关疾病的治疗药物，所述疾病的病因至少部分地是由炎症引起，所述疾病包括但不限于以下疾病：缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛；急性的轻、中度疼痛，如，手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛；缺血性再灌注，如，脑缺血再灌注、心肌缺血再灌注；动脉粥样硬化；肝炎；淋巴炎；肺炎；痢疾；阑尾炎。同现有技术相比，本专利技术的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物具有更好的抗炎活性，尤其是对TNF-α和IL-6两种炎症因子具有较好的抑制活性，是一种潜在的治疗急性肺损伤的抗炎药物。附图说明这里所列举的化合物只是为了更好地说明本专利技术的化合物类别和结构形式，并非限制本专利技术。图1所示为本专利技术合成的一类噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的化学结构；图2A所示为实施例24中本专利技术噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物对LPS刺激原代巨噬细胞释放IL-6的抑制的活性；图2B所示为实施例24中本专利技术噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物对LPS刺激原代巨噬细胞释放TNF-α的抑制的活性；图3A所示为实施例25中本专利技术活性化合物25、29、35、42和61抑制LPS刺激原代巨噬细胞释放IL-6的量效关系；图3B所示为实施例25中本专利技术活性化合物25、29、35、42和61抑制LPS刺激原代巨噬细胞释放TNF-α的量效本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噻唑并[3,2‑a]嘧啶衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的噻唑并[3,2‑a]嘧啶衍生物的结构如通式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物的结构如通式(I)所示：式(Ⅰ)中，R1选自取代或未取代的芳基、烷基或杂环基，所述芳基上的取代基选自卤素、烷氧基、羟基、烯丙氧基中的一个或者多个；所述的烷基包括链烷基和环烷基；R2选自或杂环，其中，波浪线表示连接位置；R3为C1～C12烷氧基。2.根据权利要求1所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的R1为取代或未取代的苯基、C1～C5烷基、环丙基、环己基；所述的R3为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3。3.根据权利要求1所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物选自以下任一化合物：4.一种如权利要求1～3任一项所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物或其可药用盐的应用，其特征在于，所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物用于制备抗炎药物。5.根据权利要求4所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物或其可药用盐的应用，其特征在于，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志国，陈凌锋，张亚利，王怡，赵云洁，梁广，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33