一种腺嘌呤的化学合成方法技术

本发明专利技术涉及一种腺嘌呤化学全合成方法，它包括有以下步骤：1) 将伯胺溶于强酸水溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液制备重氮盐，加入丙二腈溶解后，滴加碱性水溶液调节反应液pH 值使其偶联反应，得到偶氮物；2) 将偶氮物加入到甲酰胺中，通入液氨，加热高温缩合环合反应，得嘧啶偶氮物；3) 将嘧啶偶氮物溶于水中，加入催化剂，通氢氢化，得4,5,6‑ 三氨基嘧啶；4) 将4,5,6‑ 三氨基嘧啶溶于甲酰胺中，与甲酰胺高温环合，得腺嘌呤粗品，重结晶后得白色结晶粉末高纯度腺嘌呤精品。本发明专利技术步骤1)用水做溶剂，步骤2)、3) 及4)所用溶剂可重复套用，“三废”少，绿色环保，总收率64.75%（按丙二腈量计），成本低，易于工业化，经济效益显著。

Chemical synthesis method of adenine

The invention relates to a method for the synthesis of a chemical adenine, which comprises the following steps: 1) primary amine water soluble in strong acid solution, drops of sodium nitrite solution preparation of diazonium salt, adding two propylene nitrile dissolved after adding alkaline water solution to adjust the pH value so that it reaction liquid coupling should be 2), azo compounds; azo polymers were added into formamide, into ammonia, heating high temperature condensation cyclization reaction, to pyrimidine azo compounds; 3) will pyrimidine azo substances are soluble in water, catalyst, hydrogen hydrogenation, 4,5,6 three amidepyrimidinyl; 4) 4,5,6 three pyrimidinamine dissolved in formamide, formamide and high-temperature cyclization, adenine was crude, after recrystallization of white crystalline powder of high purity fine adenine. The present invention step 1) water as the solvent, step 2), 3 and 4)) and the solvent can be used repeatedly, \three wastes\, green environmental protection, the total yield is 64.75% (at two meter, propylene nitrile) of low cost, easy industrialization, significant economic benefits.

【技术实现步骤摘要】
一种腺嘌呤的化学合成方法
本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种腺嘌呤的化学合成方法。
技术介绍
腺嘌呤化学名为6-氨基嘌呤，腺嘌呤为针状白色结晶粉末，具有强烈的咸味。难溶于冷水，溶于沸水、酸及碱，微溶于乙醇，不溶于乙醚及氯仿。它可以构成许多种不同的互变异构体，其结构式如式（1）所示：腺嘌呤在自然界中存在于茶叶和甜菜汁等食物中。它是一种重要的医药原料及中间体，用于生产腺苷、ATP、ADP、抗艾滋病新药及维生素B4和植物生长激素6-苄基腺嘌呤等，现主要用于生产抗乙肝药物阿德福韦酯和抗艾滋病药物泰诺福韦酯等。目前腺嘌呤主要有以下几种方法来制备：1生物发酵与合成相结合制备腺嘌呤1）如中国专利CN102321086A，CN104327081A报道，以肌苷裂解副产物乙酰次黄嘌呤为原料，经氯化、氨化制得腺嘌呤；2）以腺苷裂解副产物制备腺嘌呤，如中国专利CN101125854A和CN101701027A分别报道了腺苷在不同的条件下裂解制备腺嘌呤的方法；上述方法由肌苷与腺苷均由生物发酵而得，成本低廉，但原料来源受限；2化学全合成法制备腺嘌呤1）以丙二酸二乙酯为原料工艺路线：中国专利CN102127081A和CN102887899A报道了以丙二酸二乙酯为起始物料，与甲酰胺环合制备4,6-二羟基嘧啶；再经过硝化、氯代、氨化、还原、环合、氨化得到腺嘌呤。此路线反应步骤过多，生产成本高；2）以氰乙酸乙酯为原料工艺路线：文献Organic&BiomolecularChemistry,2011,9(7),2227-2232报道以氰乙酸乙酯为起始物料与硫脲反应得到4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶；经过亚硝化、还原、脱硫、环合、氯代、氨化得到腺嘌呤。此工艺路线长，原料价格较高，污染严重，总收率不高，不适于大规模生产；3）以丙二腈为原料工艺路线：中国专利CN103709164A报道了以丙二腈和硫脲为原料，在醇钠的作用下进行环合反应，制得4,6-二氨基-2-巯基嘧啶，然后经过氧化、脱亚硫酸基、亚硝化、还原、环合得到腺嘌呤，此路线是在上述文献Organic&BiomolecularChemistry,2011,9(7),2227-2232报道的工艺路线基础上改进而来的，仍然存在合成路线较长，原料价格较高，污染严重，总收率不高等问题。目前市场对腺嘌呤需求量逐步上升，因此，开发出一种原料来源易得，成本低廉，易于工业化，高效的腺嘌呤合成方法，具有很重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供了一种合成路线简而短、成本低廉的腺嘌呤化学合成方法，该方法安全性高、收率高，适合清洁化、工业规模化生产。所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于包括如下步骤：1）将式（2）所示的伯胺溶于强酸水溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液制得式（3）所示的重氮盐反应液，式（3）所示的重氮盐反应液加入丙二腈溶解后，滴加碱性水溶液调节反应液pH值使其发生偶联反应，得到式（4）所示的中间体偶氮物；2）将步骤1）制得的中间体偶氮物加入到甲酰胺中，通入液氨加热进行高温缩合环合反应，反应结束后冷却结晶，得式（5）所示的中间体嘧啶偶氮物；3）将步骤2）制得的中间体嘧啶偶氮物溶于水中，加入催化剂，通氢气进行氢化反应，得式（6）所示的中间体4,5,6-三氨基嘧啶；4）将步骤3）得到的中间体4,5,6-三氨基嘧啶溶于甲酰胺中，与甲酰胺高温环合反应，得式（1）所示的腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用纯化水重结晶，得白色结晶粉末高纯度腺嘌呤，其合成路线如下：其中R为C1~C8的烷基、C6~C18的芳基、杂芳基、苄基、环己基；X为氯或硫酸根。所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤1）中伯胺为C6~C18的烷基胺、C6~C18的芳基胺、杂芳基胺、苄基胺或环己基胺，优选为苯胺和对甲基苯胺。所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤1）中强酸为选自盐酸或硫酸。所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤1）中碱性水溶液为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠的水溶液。所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤2）中高温缩合环合反应的反应温度为140~180℃，优选为150~160℃，反应时间不少于2小时，优选为4小时；冷却结晶采用梯度冷却结晶，4小时降至30~5℃结晶，优选结晶温度为25~15℃。所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤3）中催化剂为钯碳或雷尼镍；催化剂的质量用量为中间体2质量的1~5%，优选为2%；反应温度为60~120℃，优选为80~90℃；反应时间6~10小时；采用梯度冷却结晶，6小时降至15~-5℃结晶，优选结晶温度为5~0℃。所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤4）中高温环合反应的反应温度为120~180℃；反应时间3~6小时；采用梯度冷却结晶，4小时降至30~5℃结晶，优选结晶温度为25~15℃。所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤2)、3)及4)反应过程中的溶剂甲酰胺、水能重复套用，优选为重复套用5次。所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤2)、3)及4)反应过程中的溶剂甲酰胺、水能重复套用，优选为重复套用5次。通过采用上述技术，与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：1）本专利技术每一步反应结束后，采用梯度冷却结晶，获得纯净粗大的结晶体，过滤性好；2）本专利技术原料简单易得，且反应过程中使用的溶剂均可重复套用多次，大大降低了三废污染和成本，提高了经济效益，符合绿色环保的要求；3）本专利技术的合成路线简短、原料成本低廉，操作简单，后处理方法，对设备要求低，其安全性高、收率高，总收率高达64.75%，适合清洁化、工业规模化生产。具体实施方式以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案。在本领域内技术人员对本专利技术所做的简单的技术替换或步骤改变均属于本专利技术所保护的技术方案之内。实施例1：反应式如下：1）2-苯偶氮基丙二腈（式4a）的合成在2000mL四口反应瓶中加入250g浓盐酸和600mL水，冷却至10℃以下，滴加96g苯胺（式2a），继续冷却至0℃，控温0~5℃，滴加亚硝酸钠73.5g（180mL水溶解）溶液，约1小时滴完，滴毕后在5℃保温1h生成重氮盐（式3a）溶液。加入丙二腈60g，搅拌半小时溶解澄清后，滴加乙酸钠饱和水溶液，调节溶液pH值，保温反应2小时，过滤，水淋洗滤饼，重结晶后烘干得142.7g浅黄色固体2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率92.3%（按丙二腈量计），m.p.134~136℃。2）3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）的合成在2000mL高压反应釜中加入1200mL甲酰胺和150g2-苯偶氮基丙二腈（式4a），反应体系抽真空后通入液氨，关闭所有阀门，加热至145~150℃保温2小时，反应结束，降温至25~15℃，排掉氨气，过滤，滤饼用水淋洗，抽干后得褐色固体3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）。ESI-MS(m/z):(M+H)+214.10.3）4,5,6-三氨基嘧啶（式6）的合成在2000mL高压氢化反应釜中加入1200mL水，上步一全批3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于包括如下步骤：1）将式（2）所示的伯胺溶于强酸水溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液制得式（3）所示的重氮盐反应液，式（3）所示的重氮盐反应液加入丙二腈溶解后，滴加碱性水溶液调节反应液pH 值使其发生偶联反应，得到式（4）所示的中间体偶氮物；2）将步骤1） 制得的中间体偶氮物加入到甲酰胺中，通入液氨加热进行高温缩合环合反应，反应结束后冷却结晶，得式（5）所示的中间体嘧啶偶氮物；3）将步骤2）制得的中间体嘧啶偶氮物溶于水中，加入催化剂，通氢气进行氢化反应，得式（6）所示的中间体4,5,6‑ 三氨基嘧啶；4）将步骤3）得到的中间体4,5,6‑ 三氨基嘧啶溶于甲酰胺中，与甲酰胺高温环合反应，得式（1）所示的腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用纯化水重结晶，得白色结晶粉末高纯度腺嘌呤，其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于包括如下步骤：1）将式（2）所示的伯胺溶于强酸水溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液制得式（3）所示的重氮盐反应液，式（3）所示的重氮盐反应液加入丙二腈溶解后，滴加碱性水溶液调节反应液pH值使其发生偶联反应，得到式（4）所示的中间体偶氮物；2）将步骤1）制得的中间体偶氮物加入到甲酰胺中，通入液氨加热进行高温缩合环合反应，反应结束后冷却结晶，得式（5）所示的中间体嘧啶偶氮物；3）将步骤2）制得的中间体嘧啶偶氮物溶于水中，加入催化剂，通氢气进行氢化反应，得式（6）所示的中间体4,5,6-三氨基嘧啶；4）将步骤3）得到的中间体4,5,6-三氨基嘧啶溶于甲酰胺中，与甲酰胺高温环合反应，得式（1）所示的腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用纯化水重结晶，得白色结晶粉末高纯度腺嘌呤，其合成路线如下：其中R为C1~C8的烷基、C6~C18的芳基、杂芳基、苄基、环己基；X为氯或硫酸根。2.根据权利要求1所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤1）中伯胺为C6~C18的烷基胺、C6~C18的芳基胺、杂芳基胺、苄基胺或环己基胺，优选为苯胺和对甲基苯胺。3.根据权利要求1所述的一种腺嘌呤的化学合成方法，其特征在于步骤1）中强酸为选自盐酸或硫酸。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘毅，赵伍杰，
申请(专利权)人：台州市星明药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33