一类磺酰胺衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种磺酰胺衍生物以及包含所述化合物的药物组合物，以及该磺酰胺衍生物及其药物组合物作为制备药物的用途，特别是作为用于制备BCL‑2家族蛋白拮抗剂的药物的用途和用于治疗癌症的用途。

Sulfonamide derivatives and uses thereof

The invention relates to a sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof in preparation of medicaments, in particular for use in preparation of BCL drug 2 family protein antagonist and use for treating cancer.

【技术实现步骤摘要】
一类磺酰胺衍生物及其应用专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种磺酰胺衍生物、其药物组合物，及其作为制备药物的用途，特别是作为用于制备BCL-2家族蛋白拮抗剂的药物的用途和用于治疗癌症的用途。
技术介绍
细胞凋亡(某些情况下又可称为细胞程序性死亡)是一种去除衰老细胞或异常细胞的正常死亡机制，该机制的紊乱与多种疾病的发生有直接的关系。研究表明在多种肿瘤细胞中凋亡机制被抑制，肿瘤细胞因而得以过度增生。在与细胞凋亡有关的药物靶点中，Bcl2(B-celllymphoma2)相关蛋白是研究较早的一类。该类蛋白可分为三个家族：Bcl-2家族，Bax家族和BH3-only家族。其中，Bcl-2家族成员包括：Bcl-2，Bcl-XL，Mcl-1,Bcl-w,等，起着抗细胞凋亡的作用，后两个家族的成员起着促细胞凋亡的作用。目前人们认为Bcl-2相关蛋白主要是在细胞凋亡的线粒体途径中发挥作用。其中经活化的Bax家族蛋白(Bax、Bak等)可以结合在线粒体膜上使得细胞色素C从线粒体中释放出来从而最终导致凋亡的发生；而Bcl-2、Bcl-xL等抗凋亡蛋白则能够与Bax和Bak相结合，使其不能发挥作用；另外，一些BH3-only家族成员(Bim,Bad,Bid,Bik等)又能够与Bcl-2家族成员相结合，抑制其抗凋亡作用。因此，Bcl-2相关蛋白之间的平衡与否对细胞凋亡起着至关重要的调控作用。使用有机小分子拮抗这些蛋白的功能有望恢复肿瘤细胞中的凋亡机制，从而达到消除肿瘤的目的(Huan,Z.Curr.Opin.DrugDiscov.Discov.Devel.2000,3,565-574；Cory,S.；Adams,J.M.Nat.Rcv,Cancor2002,2,647-656).通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，恢复其正常的凋亡通路及增加其对化疗放疗的敏感性是治疗肿瘤的新策略。Bcl-2家族蛋白的抑制剂已经报道于WO2005049593和WO2005049594。近十年来，针对抗凋亡蛋白的小分子抑制剂不断涌现，其中，venetoclax已经上市，有些已进入临床研究阶段，如AT-101、BCL-201。本专利技术的目的在于提供能够选择性抑制Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)，恢复肿瘤细胞正常的凋亡通路的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供一种磺酰胺衍生物、或其药物组合物，可以有效治疗与BCL-2家族蛋白拮抗剂相关的癌症。本专利技术化合物优选地具有改善的药理学特性；更优选地具有更高的BCL2抑制活性和更好的选择性；和/或优选地具有以下优势和改善的特性，但不限于，药学特性(如溶解度、渗透性和对持续释放配方的适应性)、剂量需求(如较低的剂量和/或一天一次的剂量)、降低以峰谷表征的血液浓度的因素(如清除率和/或分布体积)、增加活性药物浓度的因素(如蛋白结合、分布体积)、降低临床药物间相互作用的倾向的因素(如细胞色素P450酶抑制或诱导)、降低不利副作用的可能性的因素(如丝氨酸蛋白酶之外的药理学选择性、可能的化学或代谢反应性、以及有限的CNS渗透性)和改善生产成本或者可行性的因素(如合成的难度、手性中心的数目、化学稳定性以及操作的简便性)。一方面，本专利技术提供一种化合物，其为通式(I)化合物，或通式(I)化合物的立体异构体、几何异构体或药学上可接受的盐：其中，X为氟、氯或溴；R1为6-12元亚螺碳环基、6-12元亚螺杂环基、6-12元亚并碳环基、6-12元亚并杂环基、4-7元亚单杂环基(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-4-7元亚单杂环基、C2-6亚炔基、-C≡C-亚苯基-C≡C-；其中，6-12元亚螺碳环基、6-12元亚螺杂环基、6-12元亚并碳环基、6-12元亚并杂环基、4-7元亚单杂环基(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-4-7元亚单杂环基、C2-6亚炔基或-C≡C-亚苯基-C≡C-各自独立任选地被氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基或羧基中的1、2、3或4个相同或不同的取代基所取代；M为-(CH2)n-、-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-；其中，-(CH2)n-、-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-各自独立任选地被氢、氘、烷基、烷氧基、氟、氯、溴、羟基、氰基或氨基中的1、2、3或4个相同或不同的取代基所取代；m为0、1、2或3；和各n独立地为1、2或3。在一些实施方案中，本专利技术所述的化合物，其中，R1为4,7-二氮杂螺[2.5]亚辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]亚庚烷基、2-氮杂螺[3.3]亚庚烷基、螺[3.3]亚庚烷基、螺[3.4]亚辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]亚辛烷基、3-氮杂螺[5.5]亚十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]亚十一辛烷基、4-氧杂螺[2.4]亚庚烷基、7-氧杂螺[4.5]亚癸烷基、2-氧杂螺[4.5]亚癸烷基、8-氮杂螺[4.5]亚癸烷基、2-氮杂螺[4.4]亚壬烷基、亚八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、亚八氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、亚哌嗪基-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-亚哌嗪基-、亚氮杂环丁烷基-O-、-O-亚氮杂环丁烷基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、1,3-二炔亚丁基或-C≡C-亚苯基-C≡C-；其中，4,7-二氮杂螺[2.5]亚辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]亚庚烷基、2-氮杂螺[3.3]亚庚烷基、螺[3.3]亚庚烷基、螺[3.4]亚辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]亚辛烷基、3-氮杂螺[5.5]亚十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]亚十一辛烷基、4-氧杂螺[2.4]亚庚烷基、7-氧杂螺[4.5]亚癸烷基、2-氧杂螺[4.5]亚癸烷基、8-氮杂螺[4.5]亚癸烷基、2-氮杂螺[4.4]亚壬烷基、亚八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、亚八氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、亚哌嗪基-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-亚哌嗪基-、亚氮杂环丁烷基-O-、-O-亚氮杂环丁烷基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、1,3-二炔亚丁基和-C≡C-亚苯基-C≡C-各独立任选地被氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基或羧基中的1、2、3或4个取代基所取代。在一些实施方案中，本专利技术所述的化合物为通式(II-1)化合物，或其立体异构体、几何异构体或药学上可接受的盐：其中，p、r各自独立为0或1；q为1、2、3或4；和n为0、1或2。在一些实施方案中，本专利技术所述的化合物为通式(II-2)化合物，或其立体异构体、几何异构体或药学上可接受的盐：其中，p’和q’各自独立为1或2；和n为0、1或2。在一些实施方案中，本专利技术所述的化合物为通式(II-3)化合物，或其立体异构体、几何异构体或药学上可接受的盐：其中，p’和q’各自独立为1或2；Q为CH或N；M1为-O-或共价键；和n为0、1或2。在一些实施方案中，本专利技术所述的化合物为通式(II-4)化合物，或其立体异构体、几何异构体或药学上可接受的盐：其中，M2为共价健、-C≡C-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为通式(I)化合物，或通式(I)化合物的立体异构体、几何异构体或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为通式(I)化合物，或通式(I)化合物的立体异构体、几何异构体或药学上可接受的盐：其中，X为氟、氯或溴；R1为6-12元亚螺碳环基、6-12元亚螺杂环基、6-12元亚并碳环基、6-12元亚并杂环基、4-7元亚单杂环基(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-4-7元亚单杂环基、C2-6亚炔基、-C≡C-亚苯基-C≡C-；其中，6-12元亚螺碳环基、6-12元亚螺杂环基、6-12元亚并碳环基、6-12元亚并杂环基、4-7元亚单杂环基(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-4-7元亚单杂环基、C2-6亚炔基或-C≡C-亚苯基-C≡C-各自独立任选地被氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基或羧基中的1、2、3或4个相同或不同的取代基所取代；M为-(CH2)n-、-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-；其中，-(CH2)n-、-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-各自独立任选地被氢、氘、烷基、烷氧基、氟、氯、溴、羟基、氰基或氨基中的1、2、3或4个相同或不同的取代基所取代；m为0、1、2或3；和各n独立地为1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为4,7-二氮杂螺[2.5]亚辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]亚庚烷基、2-氮杂螺[3.3]亚庚烷基、螺[3.3]亚庚烷基、螺[3.4]亚辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]亚辛烷基、3-氮杂螺[5.5]亚十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]亚十一辛烷基、4-氧杂螺[2.4]亚庚烷基、7-氧杂螺[4.5]亚癸烷基、2-氧杂螺[4.5]亚癸烷基、8-氮杂螺[4.5]亚癸烷基、2-氮杂螺[4.4]亚壬烷基、亚八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、亚八氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、亚哌嗪基-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-亚哌嗪基-、亚氮杂环丁烷基-O-、-O-亚氮杂环丁烷基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、1,3-二炔亚丁基或-C≡C-亚苯基-C≡C-；其中，4,7-二氮杂螺[2.5]亚辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]亚庚烷基、2-氮杂螺[3.3]亚庚烷基、螺[3.3]亚庚烷基、螺[3.4]亚辛烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：寇玉辉，胡柏林，蒋海港，叶久勇，刘志强，谢洪明，张英俊，鄢明，
申请(专利权)人：中山大学，广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44