萘啶化合物和药物组合物及它们的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，公开了萘啶化合物和药物组合物及它们的应用，该萘啶化合物具有式(I)所示的结构或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药。本发明专利技术的萘啶化合物具有明显优于现有技术的抗肿瘤效果，并且本发明专利技术的萘啶化合物能够治疗经蛋白激酶中介的疾病。

Naphthalene compounds and pharmaceutical compositions and their use

The present invention relates to the field of biomedicine, discloses naphthyridine compounds and pharmaceutical compositions and their application, the naphthyridine compounds having formula (I) structure is shown or its stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically it's acceptable salt or prodrug. The pyridine compounds of the present invention have substantially better antitumor effects than existing techniques, and the pyridine compounds of this invention are capable of treating diseases mediated by protein kinase.

【技术实现步骤摘要】
萘啶化合物和药物组合物及它们的应用
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及一类萘啶化合物，本专利技术还涉及该类萘啶化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用。
技术介绍
蛋白激酶是真核细胞中最大的基因家族，对多种细胞过程都起着至关重要的调节作用，如：细胞增殖、细胞死亡、细胞周期进程、分化和细胞存活等。而蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinases，PTKs)则是蛋白激酶家族中最为重要的一类。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病，特别是肿瘤的产生，因而抑制酪氨酸激酶的过度表达，以恢复生理平衡，将成为一种新的治疗手段。过去十余年里，人们成功的研发了多个基于酪氨酸激酶信号通路的全新癌症治疗药物。同时酪氨酸激酶抑制剂(TyrosineKinasesInhibitors，TKIs)具有分子量小、口服有效和耐受性好的特点，已被批准用于多类肿瘤的治疗，如：肺癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌，以及胃肠道癌症和慢性白血病等。越来越多的基础研究和临床研究表明：肿瘤是一种多因素，多种信号影响的疾病，发病机制非常复杂(GiamasG.,ManY.L.,HirnerH.BischofJ,KramerK,KhanK,AhmedSS,StebbingJ,KnippschildU.Kinasesastargetsinthetreatmentofsolidtumors.CellSignal2010,22(7),984-1002.)。多靶点激酶抑制剂能够同时抑制或阻断多个细胞生长信号转导通路，已经成为肿瘤治疗和新药研发的热点。c-Met是酪氨酸激酶家族中的一个重要成员，属于受体酪氨酸激酶(RTK)，c-Met最初被认为是致瘤融合蛋白(TPR-MET)，现今证明c-Met是由原癌基因MET编码的一种酪氨酸激酶受体，它是肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)的唯一高亲和受体。在肿瘤发生及进展中，尤其针对具有侵袭和转移潜能的肿瘤，HGF/c-Met信号通路起了至关重要的作用。肿瘤细胞可以通过释放IL-1、FGF-2、和PDGF等细胞因子，刺激邻近的成纤维细胞分泌HGF。有些肿瘤细胞可通过自分泌途径同时过表达c-Met和HGF。c-Met的过表达可见于人肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜间质瘤等。在发生转移的肿瘤中，HGF/c-Met信号通路可能影响肿瘤细胞间的黏附、促进细胞外基质降解、诱导血管发生以及促进细胞增殖等。以HGF/c-Met信号通路为靶标，可以相对容易的实现对多条通路的同时干扰，一旦在肿瘤细胞中异常活化并过度表达的HGF/c-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增值减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列变化。(TheMEToncogenedrivesageneticprogrammelinkingcancertohaemostasis.Nature2005,434,396-400；DrugdevelopmentofMETinhibitors:targetingoncogeneaddictionandexpedience.Nat.Rev.DrugDiscov.2008,7,504-516；TargetingreceptortyrosinekinaseMETincancer:smallmoleculeinhibitorsandclinicalprogress.J.Med.Chem.2014,57,4427–4453.)血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的作用最强、特异性最高的促血管生成因子。VEGF在脉管生成、血管形成和血管迁移过程中起重要调节作用，并在多种恶性肿瘤中过度表达，与肿瘤的生长、转移、预后关系密切。VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白VEGFR主要包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)、VEGFR-3(Flt-4)这3种受体，其中VEGFR-2是一种特异性糖蛋白，相对分子质量为210000～230000，主要分布在血管内皮细胞和造血干细胞中，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合，主要调节VEGF在血管内皮细胞中的生理反应，包括通透性、增殖和迁移，是生理性和病理性血管生成过程中的一个关键信号传感器。VEGFR-2在卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤和髓母细胞瘤中过度表达，主要通过调控肿瘤脉管系统(包括血液和淋巴)给大部分肿瘤组织提供营养。此外，VEGFR-2在恶性肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤中的表达水平亦显著高于非肿瘤组织。一些药物靶向作用于VEGFR信号响应，无论是单独给药，抑或与其它化学治疗药物联用，均对晚期恶性肿瘤患者有效。(AnoverviewofsmallmoleculeinhibitorsofVEGFRsignalling.Nat.Rev.Clin.Oncol.2009,6,569-579；Principlesandmechanismsofvesselnormalizationforcancerandotherangiogenicdiseases.Nat.Rev.DrugDiscovery.2011,10,417-427；VascularEndothelialGrowthFactor(VEGF)Receptors:DrugsandNewInhibitors.J.Med.Chem.2012,55,10797-10822)。Axl激酶属于受体酪氨酸激酶TAM家族，与配体Gas6结合可激活Axl的酪氨酸激酶活性，从而活化其下游的信号转导通路，参与细胞的生长、迁移、聚集和凋亡等进程。近期研究表明，Axl激酶在多种癌症中都存在超表达或激活，特别是在经过化疗和受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后产生抗药性的癌细胞中，Axl的超表达现象尤为严重，是产生耐药性的重要原因之一，因此，Axl激酶抑制剂是治疗癌症的一个新策略。(AxlKinaseasaKeyTargetforOncology:FocusonSmallMoleculeInhibitors.Mol.CancerTher.2014,13,2141-2148)。RET是一种受体酪氨酸激酶，作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号，此基因在神经脊发育中起重要作用，并且由于细胞遗传学的重排原因，在体内和体外均产生致癌性的激活。RET基因所产生的突变与多发性内分泌肿瘤，先天性巨结肠病，以及甲状腺髓样瘤均相关。RET功能增强性的突变会导致：甲状腺髓样癌，多发性内分泌瘤形成(2A型，和2B型)，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生。RET重排也频繁发生在非小细胞肺癌中，与肺癌的发生发展密切相关。(DevelopmentofRETkinaseinhibitorsfortargetedcancertherapy.Curr.Med.Chem.2011,18,162-175)。与蛋白激酶有关的其它病理状况还包括牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、再狭窄、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。萘啶衍生物具有广泛的生物活性，在医药领域具有重要的应用。近年来，许多萘啶类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种萘啶化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，该化合物的结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种萘啶化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，该化合物的结构如式(I)所示：其中：R1和R2选自H、C1-C3烷基；R3选自H、C1-C3烷氧基；R4选自H、C1-C6烷基、3至8元全碳单环环烷基、3至8元杂脂环基，其中C1-C6烷基、3至8元全碳单环环烷基、3至8元杂脂环基可选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至8元杂脂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基或羟基的取代基所取代；R5选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3分别在喹啉环6-位、7-位或者分别在喹啉环7-位、6-位。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1和R2选自H，C1-C3烷基，且R1和R2不同时为氢。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4选自H、C1-C6烷基、3至8元全碳单环环烷基、3至8元杂脂环基C1-C6亚烷基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基或C6-C10芳基C1-C6亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄伟，
申请(专利权)人：武汉诺菲科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42