一种右兰索拉唑钠的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A及其制备方法，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ值在5.9，7.6，12.2，12.7，16.6，18.4，20.5，25.8，26.8，31.4度处有特征衍射峰。该新晶型A的制备方法是将右兰索拉唑钠加入到二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中，加入适量的粘度调节剂和抗氧剂，溶解澄清后加入不良溶剂缓慢析晶所得。本发明专利技术所述右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A，具有晶体粒度适中，流动性好，不易聚集和降解，稳定性好等优点，十分适用于热熔挤出工艺。同时，制备该新晶型A的步骤简便，成本低，收率高，溶剂安全无毒，十分利于工业化大生产。

The new crystal form and preparation method of r-lansoprazole sodium

A new type of A crystal and the preparation method of the invention discloses a r-lansoprazole sodium two DMF solvate, the powder X ray diffraction in the diffraction angle 2 theta values at 5.9, 7.6, 12.2, 12.7, 16.6, 18.4, 20.5, 25.8, 26.8, has the characteristic diffraction peak of 31.4 degrees. Preparation method of the new crystal A is added to the mixed solvent of r-lansoprazole sodium two methyl acetamide and water, adding viscosity modifier and antioxidant, dissolved after clarification of adding poor solvent crystallization proceeds slowly. The new crystal form A of the invention of r-lansoprazole sodium two DMF solvate, with crystal size is moderate, good fluidity, easy aggregation and degradation, good stability, very suitable for hot extrusion process. Meanwhile, the preparation of the new crystalline A has the advantages of simple and convenient steps, low cost, high yield, safe and non-toxic solvent and great benefit for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种右兰索拉唑钠的新晶型及其制备方法
本专利技术属于药物制备
，涉及一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A及其制备方法。
技术介绍
右兰索拉唑（Dexlansoprazole，R-(+)-Lansoprazole），化学名称是(R)-(+)-2-([3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，其结构式如下所示，。右兰索拉唑是日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药，2009年1月30日经美国FDA批准上市。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的单对映体，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度糜烂性食道炎，比兰索拉唑具有更高的生物利用度和更少副作用。右兰索拉唑本身的理化性质极不稳定。与右兰索拉唑类似，埃索美拉唑游离态的手性中心遇到无机强碱容易消旋，暴露在酸性空气中则很快颜色变黑，埃索美拉唑必须制备成埃索美拉唑镁或者埃索美拉唑钠后才适合制剂需要。但与埃索美拉唑不同的是，右兰索拉唑不容易形成上述的盐类形式，或者即使成盐后的晶体也不容易进行纯化，存在有关物质偏高，稳定性很差等理化性质方面的缺陷。为了克服右兰索拉唑稳定性差的缺陷，现有的研究者大多致力于开发一种稳定更好的右兰索拉唑新晶型。原研的日本武田制药公布了一系列晶型研究结果。比如WO2000/78745(同族专利CN1150186C)公开了一种无水晶型FormI和一种含1.5分子结晶水的水合物晶型FormII。WO2001/87874公布了一种从0～1.0之间不确定结晶水分子数的水合物晶型。稍后又有WO2002/44167公布了与FormI具有相同晶面间距(d)特征峰的晶型。而后武田公司在WO2009/88857系统地公布了FormI、II、III、IV、V、VI晶型及FormI的甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1.5水合物(继续烘干又得到1.0水合物)，而且也公布了上述所有晶型之间互相转化的制备过程。专利CN1150186C公开了无定形右兰索拉唑、结晶右兰索拉唑（熔点，147～148℃）和含1.5个水的右兰索拉唑形式及其制备方法。TEVA公司在WO2010039885中公布了右旋兰索拉唑从FormX到FormXIV的一系列晶型。韩国HANMI公司在WO2010/056059公布了一种FormA晶型。上述公司虽然声称制备得到了稳定的晶型，但是实际都没有彻底克服右兰索拉唑稳定性差的缺点。现有文献中也有零星报道，如果将右兰索拉唑做成钠盐的形式，可能在一定程度上提高稳定性。中国专利CN1329003A公开了光学纯兰索拉唑的制备方法，并具体公开了乳白色非晶态粉末状的右旋兰索拉唑钠盐。US20030181487介绍了在右旋兰索拉唑的乙醇溶液中加入氢氧化钠水溶液，经过一系列复杂的反复多次的减压浓缩以及加入不良溶剂等操作之后，得到右旋兰索拉唑钠盐的粗品，再在甲苯和乙醇混合溶剂中回流析晶，得到精制品，但是该步骤工艺极其复杂，工业放大可行性较差。PCT专利WO2012095859公开了一系列固体形式的右旋兰索拉唑钠盐，包括晶型1，晶型2，和无定形物，制备过程相对简单，重复性好。有上述背景可知，亟需在现有技术的基础上，专利技术一种稳定性好、粒度适中、流动性好、安全可药用的右兰索拉唑钠的新晶型，同时需保证制备该新晶型的方法步骤简便，重复性好，收率高，利于工业化大生产。热熔挤出技术（HME）又称熔融挤出技术，是指应用单/双螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品多种单元操作，具有工序少，能耗低，成本低，产率高，连续化，可封闭式生产等特点。该技术在提高难溶性药物溶出度，制备缓释制剂以及局部给药制剂方面具有突破性优势，已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点。尤其可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。现有技术中尚未报道右兰索拉唑钠用于热熔挤出工艺的报道，更加没有筛选出适用于热熔挤出工艺的右兰索拉唑钠的新晶型。
技术实现思路
针对现有技术中右兰索拉唑稳定性差，对温度湿度敏感，应用于制剂工艺中操作难度大，生产成本高，其制剂产品稳定性不高的缺陷，特别是一些不适用于热熔挤出工艺的缺陷，如热熔过程中药物降解明显等，本专利技术提供了一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A及其制备方法，该新晶型A的理化性质更好，熔点适宜，稳定性强，十分方便制成各类药物剂型，也方便适用热熔挤出工艺加工。本专利技术的另一个目的在于提供该右兰索拉唑钠的新晶型A在制备治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎及根除幽门螺旋杆菌药物中的应用。为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现。本专利技术提供一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A，每摩尔的该新晶型A中包含1摩尔的二甲基乙酰胺溶剂分子，结构式如下：。本专利技术所述右兰索拉唑钠的新晶型A，粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为5.9，7.6，12.2，12.7，16.6，18.4，20.5，25.8，26.8，31.4度处有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2，且该图谱如说明书附图1所示。本专利技术所述右兰索拉唑钠的新晶型A，其DSC图谱在132.4±1℃有吸热特征峰，在204.6±1℃有放热特征峰；且该图谱如说明书附图2所示。本专利技术所述右兰索拉唑钠的新晶型A，其傅里叶变换红外光谱在波数为3383±2，3134±2，3072±2，2975±2，1646±2，1583±2，1475±2，1441±2，1316±2，1265±2，1198±2，1168±2，1111±2，1036±2，972±2，915±2，857±2，745±2，662±2cm-1处有特征吸收峰，且该图谱如说明书附图3所示；且上述右兰索拉唑钠的新晶型A的热重分析TG图谱如说明书附图4所示。本专利技术还提供了一种制备本专利技术所述右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A的方法，包含如下步骤：（1）将右兰索拉唑钠加入到二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中，二甲基乙酰胺：水的体积比为1：0.5～1，上述混合溶剂体积是右兰索拉唑钠新晶型A重量的4～6倍，单位是mL/g；（2）加入适量的粘度调节剂和抗氧化剂，在25～40℃下搅拌溶解；（3）在施加超声波作用的条件下，向溶液中滴加不良溶剂，不良溶剂体积是二甲基乙酰胺和水的混合溶剂体积的2～4倍；其中，不良溶剂为醚类溶剂或者是酮类溶剂，醚类溶剂选自甲基叔丁基醚，异丙醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，异丙醚，苯甲醚中的一种；酮类溶剂选自丙酮，甲基异丁基酮，丁酮，甲基丁基酮，甲基异丙基酮，甲基叔丁基酮中的一种；（4）降温至0～5℃，继续搅拌1～3h，抽滤所形成的悬浮液；（5）在温度35～45℃和真空度0～0.1Mpa的条件下干燥，得到右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A；其中，所述“粘度调节剂”选自聚乙二醇6000，聚乙二醇4000，聚维酮K30，共聚维酮S630中的一种或几种；粘度调节剂的重量为加入的右兰索拉唑钠新晶型A重量的0.05%～0.2%；所述“抗氧化剂”选自丁基羟基茴香醚，没食子酸丙酯，半胱氨酸盐酸盐中的一种或几种，抗氧化剂的重量为加入的右兰索拉唑钠新晶型A重量的0.1%～0.5%。优选地，粘度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A，其特征在于，每摩尔的该新晶型A中包含1摩尔的二甲基乙酰胺溶剂分子，结构式如下，

【技术特征摘要】
1.一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A，其特征在于，每摩尔的该新晶型A中包含1摩尔的二甲基乙酰胺溶剂分子，结构式如下，。2.根据权利要求1所述的右兰索拉唑钠的新晶型A，其特征在于，粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为5.9，7.6，12.2，12.7，16.6，18.4，20.5，25.8，26.8，31.4度处有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2，且该图谱如说明书附图1所示。3.根据权利要求2所述的右兰索拉唑钠的新晶型A，其特征在于，其DSC图谱在132.4±1℃有吸热特征峰，在204.6±1℃有放热特征峰，该图谱如说明书附图2所示。4.根据权利要求3所述的右兰索拉唑钠的新晶型A，其特征在于，其傅里叶变换红外光谱在波数为3383±2，3134±2，3072±2，2975±2，1646±2，1583±2，1475±2，1441±2，1316±2，1265±2，1198±2，1168±2，1111±2，1036±2，972±2，915±2，857±2，745±2，662±2cm-1处有特征吸收峰，该红外图谱如说明书附图3所示；且该新晶型A的热重分析TG图谱如说明书附图4所示。5.一种制备如权利要求1～4中任一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A的方法，其特征在于，包含如下步骤：（1）将右兰索拉唑钠加入到二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中，二甲基乙酰胺：水的体积比为1：0.5～1，上述混合溶剂体积是右兰索拉唑钠重量的4～6倍，单位是mL/g；（2）加入适量的粘度调节剂和抗氧化剂，在25～40℃下搅拌溶解；（3）在施加超声波作用的条件下，向溶液中滴加不良溶剂，不良溶剂体积是二甲基乙酰胺和水的混合溶剂体积的2～4倍；其中，不良溶剂为醚类溶剂或者是酮类溶剂，醚类溶剂选自甲基叔丁基醚，异丙醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，异丙醚，苯甲醚中的一种；酮类溶剂选自丙酮，甲基异丁基酮，丁酮，甲基丁基酮，甲基异丙基酮，甲基叔丁基酮中...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡永康，闵涛，郭彦飞，郭梦玲，柏丹丹，叶海，周桂梅，刘飞，
申请(专利权)人：南京海融制药有限公司，成都迪康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32