一种制备尼拉帕尼的方法技术

本发明专利技术公开了一种化合物2‑[4‑((3S)‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺的制备方法，通过4‑硝基苯基吡啶与苄卤的反应生成苄基季铵盐，通过硼氢化钠选择性还原吡啶季铵盐，在钯试剂的作用下得到3‑(4‑氨基苯基)哌啶，在手性拆分试剂的作用下得到(S)‑3‑(4‑卤代苯基)哌啶，再与3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯缩合并在叠氮化钠的作用下形成吡唑环，后经过胺解制备出Niraparib(分子实体为:2‑[4‑((3S)‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺)。

Method for preparing Nila Pani

The invention discloses a compound 2 ([4 (3S) 3 4-piperidyl) phenyl] preparation method of 2H indazole 7 formamide, by 4 nitrophenyl pyridine and the benzyl halide reaction of benzyl quaternary ammonium salt, pyridine quaternary ammonium salt by selective reduction of sodium borohydride. In the palladium under the action of 3 (4 amino phenyl) piperidine, obtained in chiral reagents under the action of (S) 3 (4 halogenated phenyl) piperidine, with 3 formyl 2 Nitrobenzoic Acid Methyl ester condensation and pyrazole ring formation in the role of sodium azide next, after the amine solution prepared by Niraparib (molecular entities: 2 ([4 (3S) 3 4-piperidyl) phenyl] 2H indazole 7 formamide).

【技术实现步骤摘要】
一种制备尼拉帕尼的方法
：本专利技术为化学药物领域，具体为一种制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的方法
技术介绍
：Niraparib(分子实体为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺),属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，它不是对任何癌症都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人，这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。PARP全称poly(ADP-ribose)polymerase，它能够识别DNA单链断点，启动DNA修复。由于许多化疗药物诱导DNA损伤，而癌细胞又通过DNA修复产生耐药性，因此1990s开始研发PARP抑制剂，试图增强化疗药物的疗效，PARP抑制剂的坎坷历程就是从这里开始的。开始的研究很不顺利，化疗药物联合PARP抑制剂的毒性非常大，PARP抑制剂作为化疗辅助药物的初衷破产。然而2005年的两篇Nature取得了突破性进展，单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA1/2突变型癌细胞(BRCA参与DNA修复)。Niraparib预提交适应症为BRCA基因突变相关的卵巢癌、乳腺癌，应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib奥拉帕尼(也叫Lynparza)，它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元！YNPARZA(olaparib)奥拉帕尼硬胶囊剂为卵巢癌患者口服治疗新药，美国最初批准：2014年公司：AstraZeneca卵巢癌的发病可能与以下几个方面有关：癌症发病外部因素(包括化学、物理、生物等致癌因子)；癌症发病内部因素(包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等)，以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌难以早期发现，病因不明，除遗传性卵巢癌外，没有一级预防措施，目前主张早诊早治，争取早期发现病变，有关早期诊断的研究正在进行中。卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，只有不足40％的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加，60-70年龄段发病率最高，中位诊断年龄63岁，70％诊断时为进展期疾病。流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。怀孕和第一次生产≤25岁、使用口服避孕药和母乳喂养可以减少30％-60％风险；从未生育过、＞35岁怀孕和第一次生产则增加卵巢癌风险。有数据显示激素治疗和盆腔炎症性疾病可能会增加卵巢癌风险。卵巢刺激体外受孕增加卵巢LMP肿瘤风险。肥胖看起来与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。有BRCA1和BRCA2基因型、受林奇综合征影响的家族史(病人有2个或更多的一级亲属患有卵巢癌)与早期发病有关，此类病人占5％的卵巢癌病人。高危女性(或有BRCA1或有BRCA2突变)预防性卵巢输卵管切除可以减少卵巢癌和输卵管癌，但可能患原发性腹膜癌。有时预防性卵巢输卵管切除术后会发现隐匿性卵巢癌，说明要仔细的病理学检查。手术风险包括肠道、膀胱、子宫、血管损伤。最近研究显示输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果。原研公司在制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐一水合物时，用到了以下几中方法：路线1中为JournalofMedicinalChemistry,2009,Vol.52,No.22报道合成路线：在合成Niraparib过程中，在还原吡啶环时用的是氧化铂，该试剂成本较高，其中吡唑环的合成用的是叠氮化钠，该步骤在放大制备中较危险，以避免使用该试剂，该路线最后合成出消旋的Niraparib后，采用超临界手性分离柱进行手性拆分，该工艺成本高，不利于放大制备。路线2Org.ProcessRes.Dev.2011,15,831–840报道：该合成路线首先通过手性拆分的方式得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，后与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯缩合，并在叠氮化钠的作用下构建了吡唑环，后在氨气和酸的条件下合成出Niraparib分子，该路线中在还原吡啶环时采用的也是氧化铂，成本较高，在构建吡唑环是采用的也是叠氮化钠法，不利于放大生成。路线3Org.ProcessRes.Dev.2014,18,215-227报道：(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶是由(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮的还原得到，而(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮选用特定的酶利用生物发酵的方式制得，该方法具有一定的局限性，选用的酶需要特定的培养出，并且该合成路线较长，成本较高。本专利技术采用路线4，以3-(4-氨基苯基)吡啶为原料，通过硼氢化钠还原季铵盐，再用钯试剂还原后手性拆分的方法来制备出(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，避免原研公司的采用氧化铂直接3-(4-硝基苯基)吡啶来制备3-(4-氨基苯基)哌啶的方法,降低了成本，(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶与2-甲酰基-6-甲酸甲酯硝基苯缩合后，在叠氮化钠的作用下成三氮咗环，并在碳酸氢铵的作用进行胺解制备出2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(Nirapari)，该方法降低了制备的成本，条件较温和，收率较高且操作简单等优点，适合工艺放大生成。
技术实现思路
：本专利技术为公布一种制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐的方法,其中：式1X＝Cl，Br式2还原剂为:NaBH4，硼烷，红铝，LiAlH4式3钯试剂为:Pd/C，Pd(OH)2，Raney-Ni式4的拆分试剂为：L-酒石酸，L-(-)-二苯甲酰酒石酸式5中氨解的试剂为：氨气，碳酸氢铵本专利技术的式1中用来苄基的试剂为溴化苄,氯化苄，用甲苯、四氢呋喃、氯化苄或溴化苄做溶剂，加热70-110℃。式2中用来选择性还原吡啶环的试剂为NaBH4，硼烷，红铝，LiAlH4，溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃。式3中用来还原硝基，烯烃及脱苄的还试剂为钯碳(5％，10％)，氢氧化钯，铑碳，Raney-Ni，优选钯碳(10％)，氢氧化钯，其中氢气压力为8-15个大气压，优选12个大气压，溶剂为溶剂为甲醇，乙醇，甲苯。式4中在手性拆分3-(4-卤代苯基)哌啶时，当卤素原子可以为氯、溴、碘原子时，拆分试剂为L-酒石酸，L-(-)-二苯甲酰酒石酸，溶剂为甲醇，乙腈，乙醇，四氢呋喃，丙酮，优选甲醇。式5中氨解步骤中用的氨解试剂为氨气，碳酸氢铵，反应温度可以在室温下，或在加热条件下密闭条件反应。式1的合成操作为：将底物与卤化苄混合后，加热到一定温度后反应，反应完毕后冷却至室温，有固体析出，将固体过滤，滤饼用已完洗，得淡棕色固体。式2的合成操作为：将底物中加入溶剂溶解后，将体系降温到0℃，将还原剂分批加入到反应体系中，加入完毕后，并在该温度下反应30分钟，后升至室温反应8小时，反应完毕后，将大部分溶剂蒸掉后，加入水，并用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸掉溶剂后的固体。式3的合成操作为：在高压釜中，将底物溶于溶剂中(甲醇、乙醇)中，加入醋酸、催化剂，在通入氢气，在一定的压力下反应，后过滤，滤液减本文档来自技高网...

【技术保护点】
式一中用来苄基的试剂为溴化苄，氯化苄，用甲苯、四氢呋喃、氯化苄或溴化苄做溶剂，加热70‑110℃。

【技术特征摘要】
1.式一中用来苄基的试剂为溴化苄，氯化苄，用甲苯、四氢呋喃、氯化苄或溴化苄做溶剂，加热70-110℃。2.式一中用来选择性还原吡啶环的试剂为NaBH4，硼烷，红铝，LiAlH4，溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃,优选NaBH4,LiAlH4。3.式一中用来还原硝基，烯烃及脱苄的还试剂为钯碳(5％，10％)，氢氧化钯，铑碳，Raney-Ni，优选钯碳(10％)，氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雪根，何凌云，余洋，魏超，
申请(专利权)人：南京艾德凯腾生物医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32