苯并[1,3‑d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学合成领域，公开了一种苯并[1,3‑d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法。该方法包括将式(4)所示化合物经氯代、氟代和脱保护三步反应制备式(1)所示化合物，

Benzo [1,3 d] two oxygen heterocyclic cyclopentene and its intermediates preparation method

The present invention relates to pharmaceutical chemical synthesis, discloses a benzo [1,3 d] two oxygen heterocyclic cyclopentene and its intermediates preparation method. The process comprises the preparation of compounds (1) prepared by the three step reaction of chlorination, fluorination, and deprotection of compounds shown in formula (4),

【技术实现步骤摘要】
苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法。
技术介绍
Lumacaftor是一种CFTR调节剂，由Vertex制药公司研发，被批准用于治疗囊性纤维化疾病。其结构式如下：在lumacaftor等一系列CFTR调节剂的制备过程中，式(1)所示的苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯是一个关键中间体：专利CN101356170中公开了以5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯为原料制备式(1)所示的苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯的方法，具体路线如下：该路线存在以下几点缺陷：1.反应原料贵，不利于控制成本；2.反应过程中使用钯催化剂，产物中容易有钯残留；3.反应中用到的氰化钠试剂较危险，不适于工业化生产；4.反应总体收率很低，仅有1.2％。基于现有技术中存在的缺陷，开发一条安全、高效、低成本的工艺路线实现式(1)所示化合物的工业化生产是很有必要的。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供一种收率高、成本低、易操作的苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法。本专利技术的一个目的是提供一种式(1)所示化合物苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯的制备方法，所述方法包括：将式(4)所示化合物经氯代、氟代和脱保护三步反应制备式(1)所示化合物；其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；所述氯代反应在五氯化磷的参与下进行，所述五氯化磷(PCl5)的摩尔用量至少是式(4)所示化合物摩尔用量的2倍；优选的，所述五氯化磷的摩尔用量是式(4)所示化合物摩尔用量的3-6倍；更优选的，所述五氯化磷的摩尔用量是式(4)所示化合物摩尔用量的3倍。所述氯代反应的温度为60℃-溶剂回流温度；优选的，所述氯代反应的温度为80-90℃；更优选的，所述氯代反应的温度为80℃。所述氯代反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂包括甲苯、硝基甲烷、乙腈、四氯化碳等，优选甲苯。所述氟代反应在氢氟酸盐参与下进行，所述氢氟酸盐包括吡啶氢氟酸盐、三乙胺三氢氟酸盐(TEA*3HF)等，优选三乙胺三氢氟酸盐。所述氟代反应可以直接以氢氟酸盐为溶剂。所述脱保护反应为常规的酰胺或酯的水解反应；所述水解反应在强碱条件下进行，所述强碱优选为氢氧化钠或者氢氧化钾。进一步的，上述氯代反应可不经后处理直接投入下步反应中。更进一步的，上述式(1)所示化合物的制备方法还包括式(4)所示化合物的制备，具体的包括：式(5)所示化合物经酰胺化或者酯化等反应对其羧基进行保护从而制备式(4)所示化合物，其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；所述保护羧基的反应，如酰胺化或者酯化反应等，均为本领域技术人员所熟知的常规反应。本专利技术的另一个目的是提供一种式(3)所示化合物，其结构式为：其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；本专利技术的又一目的是提供一种式(3)所示化合物的制备方法，具体包括：式(4)所示化合物经氯代反应制备式(3)所示化合物，其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；所述氯代反应在五氯化磷的参与下进行，所述五氯化磷(PCl5)的摩尔用量至少是式(4)所示化合物摩尔用量的2倍；优选的，所述五氯化磷的摩尔用量是式(4)所示化合物摩尔用量的3-6倍；更优选的，所述五氯化磷的摩尔用量是式(4)所示化合物摩尔用量的3倍。所述氯代反应的温度为60℃-溶剂回流温度；优选的，所述氯代反应的温度为80-90℃；更优选的，所述氯代反应的温度为80℃。所述氯代反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂包括甲苯、硝基甲烷、乙腈、四氯化碳等，优选甲苯。进一步的，上述式(3)所示化合物的制备方法还包括式(4)所示化合物的制备，具体的包括：式(5)所示化合物经酰胺化或者酯化等反应对其羧基进行保护从而制备式(4)所示化合物，其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；所述保护羧基的反应，如酰胺化或者酯化反应等，均为本领域技术人员所熟知的常规反应。更进一步的，上述式(5)所示化合物可参考专利ZL200680050521.1制备获得或者通过市售购得。本专利技术提供一种新的苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯的制备方法，以解决现有技术中制备苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯收率低、反应操作不安全的问题。该方法以式(4)化合物为原料，直接引入三元环结构，不仅避免使用危险的氰化钠试剂，同时缩短了反应路线，大幅提高反应整体收率，适合工业化生产。附图说明图1：实施例2制备所得化合物3a的核磁图谱；图2：实施例4水解所得化合物1的HPLC图谱。具体实施方式下面结合实施例进一步阐述本专利技术，应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。下列实施例中所用方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或实际，如无特殊说明均为市场购得。实施例1：反应釜中加入化合物5(20g,1.0当量)，甲醇(90ml)，维持温度在0℃以下滴加二氯亚砜(11ml,1.5当量)，加完移至室温搅拌至反应完全，随后蒸干溶剂，依次加入乙酸乙酯(250ml)稀释，水(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得到棕色固体19.59g(收率91.8％)。实施例2：反应釜中加入化合物4a(3.00g,1当量)，甲苯(25ml)以及PCl5(8.52g,3当量)，体系80℃至反应完全，冷至室温，快速用水洗涤除去酸性副产物，蒸干甲苯得到黄色油状物，油状物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到类白色固体化合物3a共3.50g(收率88.8％)(也可不经柱层析纯化直接用于下步反应)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),3.55(s,3H),1.52(q,J＝4.1Hz,2H),1.24(q,J＝4.1Hz,2H)；如图1所示。实施例3：反应釜中加入化合物3a(3.50g，1当量)，搅拌下滴加入TEA*3HF(6.7ml,3当量)，室温搅拌反应48小时,体系依次加入乙酸乙酯(50ml)、水(50ml)分液，有机相蒸干，得到3.00g化合物2a(收率96.7％)。实施例4：反应釜中加入化合物2a(3.00g,1当量)，甲醇(25ml)，室温搅拌下加入NaOH(1.76g,4当量)，加毕搅拌20小时，蒸干溶剂，加入水(50ml)稀释，加入二氯甲烷(50ml*2)洗涤，水相加入浓盐酸酸化至pH约为5，析出固体过滤，滤饼烘干得到类白色固体2.47g(收率87.3％)。所得化合物经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1)所示苯并[1,3‑d]间二氧杂环戊烯的制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种式(1)所示苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯的制备方法，其特征在于：所述方法包括将式(4)所示化合物经氯代、氟代和脱保护三步反应制备式(1)所示化合物，其中，R为羧基保护基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氟代反应在氢氟酸盐参与下进行。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：上述氯代反应的产物可不经后处理直接投入下步氟代反应中。4.一种式(3)所示化合物，结构式如下：其中，R为羧基保护基团。5.一种式(3)所示化合物的制备方法，其特征在于：所述式(3)所示化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，陆修伟，郁光亮，刘婷，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33