含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一类具有细菌群体感应抑制活性的含苯环类取代的N‑酰基高丝氨酸内酯类化合物、其合成方法及其应用。其制备方法简单，条件温和，收率高。体外活性试验结果表明,本发明专利技术含苯环类取代的N‑酰基高丝氨酸内酯化合物对铜绿假单胞菌LAS系统和PQS系统具有明显的抑制作用，可应用于制备抗细菌群体感应、抗菌增效剂、抗菌或抗肿瘤药物。其具有以下化学结构通式：

N acyl homoserine lactone compounds containing benzene ring substituted, preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry, discloses a class containing phenyl substituted N acyl homoserine lactone compounds, quorum sensing inhibitory activity and the synthesis method and its application. The preparation method is simple, the condition is mild and the yield is high. In vitro activity test showed that the benzene substituted N acyl homoserine lactone compound has obvious inhibiting effect on Pseudomonas aeruginosa LAS system and PQS system, can be used in the preparation of anti bacterial quorum sensing, antibacterial synergist, antimicrobial and anticancer drug. The chemical structure has the following general formula:

【技术实现步骤摘要】
含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及应用
本专利技术涉及一类新型含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及应用，属于药物化学领域。
技术介绍
在菌群生长过程中，细菌能够不断产生化学信号分子并分泌到周围环境中，当信号分子的浓度达到一定阈值时，就会调控或启动菌体相关基因的表达如生物发光、生物被膜的形成、毒性基因的表达等，以适应环境的变化，这一调控系统被称为细菌的群体感应(QS)信号系统。20世纪70年代末，科学家们发现利用天然的或者人工合成的群体感应调节剂包括激动剂或抑制剂可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。细菌群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，只是通过调节病原菌有害基因的表达，从而使其失去致病能力，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中细菌群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，增强药物疗效，主要治疗多种革兰氏阴性菌引起的如腹泻、败血症等疾病。对高丝氨酸内酯的酰基侧链进行修饰，合成含苯环类结构的衍生物，研究其群体感应抑制活性，对进一步研究新型抗细菌群体感应、抗菌增效剂、抗菌或抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义，目前未见相关文献报道。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一类具有较好抗细菌群体感应活性的含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物。本专利技术的另一个目的是提供其合成新方法。本专利技术再一个目的是提供所述化合物在制备抗细菌群体感应、抗菌增效剂、抗菌或抗肿瘤药物方面的应用。为实现本专利技术目的,技术方案如下：所述含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物具有如下结构通式：其中n为含有2～12个碳原子的直链或支链烷基；X为S、P、O、N或C；R选自(a)：F、Cl、Br或I；或(b)：1～6碳原子的直链或支链烷基；或(c)：NO2、甲基、乙基、氨基、甲氧基、乙氧基、异丙基、叔丁基、吡咯基或呱啶基；R为苯环上的单取代基或双取代基。优选如下化合物：n为含有2～6个碳原子的直链烷基；X为S、N；R为苯环上的单取代基；取代基选自(a)：F、Cl、Br、I。更优选如下化合物：n为含有2-3个碳原子的直链烷基；X为S、N；R为苯环上对位单取代基；取代基选自：F、Cl、Br、I。优选如下具体化合物：本专利技术提供的上述化合物的制备方法，通过以下反应路线实现：将氯代酰化高丝氨酸内酯1溶于有机溶剂中，加热至40℃～120℃，加入化合物2和催化剂进行反应得到通式3所示的含苯环类N-酰基高丝氨酸内酯类化合物。所用的氯代酰化高丝氨酸内酯为：n为含有2～12个碳原子的直链或支链烷基；所用的化合物2为：X为S、P、O、N或C；R选自(a)：F、Cl、Br或I；或(b)：1～6碳原子的直链或支链烷基；或(c)：NO2、甲基、乙基、氨基、甲氧基、乙氧基、异丙基、叔丁基、吡咯基或呱啶基；R为苯环上的单取代基或双取代基。所用的催化剂为碘化钾，碘化钠，溴化钾，溴化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠中的一种或两种；所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种；投料摩尔比为氯代酰化高丝氨酸内酯：化合物2：催化剂＝1：1.1～2：0.05～3；反应时间为2～40小时。本专利技术提供的含苯环类N-酰基高丝氨酸内酯类化合物的制备方法简单,条件温和,收率高,总收率达70％以上，可以方便地制备N-酰基高丝氨酸内酯类化合物。体外活性评价试验结果表明,本专利技术提供的含苯环类N-酰基高丝氨酸内酯类化合物对细菌群体感应具有明显的抑制作用,因此可应用于制备抗细菌群体感应、抗菌增效剂、抗菌或抗肿瘤药物。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步描述。实施例1：制备通式3所示的衍生物(3-a)将化合物(S)-2-氯-N-(2-羰基四氢呋喃-3-基)丙酰胺(150mg，0.79mmol)，碳酸钾(109mg，0.79mmol)溶于10mL乙腈中，加热至80℃后，加入对氯硫酚(114mg，0.79mmol)，,恒温反应4h后，TLC跟踪反应完毕，抽滤，除去碳酸钾，减压蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到类白色固体，即化合物(3-a)183mg，产率78％。实施例2：制备通式3所示的衍生物(3-b)将化合物(S)-2-氯-N-(2-羰基四氢呋喃-3-基)丙酰胺(150mg，0.79mmol)，碳酸钾(109mg，0.79mmol)溶于10mL乙腈中，加热至80℃后，加入对氯苯胺(101mg，0.79mmol)，,恒温反应7h后，TLC跟踪反应完毕，抽滤，除去碳酸钾，减压蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到类白色固体，即化合物(3-b)165mg，产率74％。实施例3：制备通式3所示的衍生物(3-c、3-d、3-e、3-f)用对溴硫酚替代对氯硫酚，采用实施例1所述方法制备化合物3-c。用对溴苯胺替代对氯苯胺，采用实施例1所述方法制备化合物3-d。用对氟硫酚替代对氯硫酚，采用实施例1所述方法制备化合物3-e。用对氟苯胺替代对氯苯胺，，采用实施例1所述方法制备化合物3-f。本专利技术合成的部分优选化合物的化学结构,核磁数据如下表1：实施例4：本专利技术化合物体外抗群体感应筛选试验利用铜绿假单胞菌LAS系统检测模型PAOMWI(QSIS-lasI)和PQS系统检测模型PQSI-pqsA，用呋喃酮C30和萘酚为试验的阳性对照,测得部分化合物抗铜绿假单胞菌群体感应的IC50值。见表2。表2本专利技术化合物对铜绿假单胞菌LAS和PQS系统的活性(IC50)注：a.NS表明没有显著抑制活性；b.呋喃酮C30作为LAS系统检测阳性对照,甲醇作为阴性对照；c.萘酚作为PQS系统检测的阳性对照，乙腈作为阴性对照。实验结果表明：化合物3-a、3-c、3-e的LAS系统抑制活性优于对照药呋喃酮C30；化合物3-a、3-e的PQS系统抑制活性优于对照药萘酚。将这些化合物进一步开发，可作为活性成分或与其他药物组合，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后，按常规制药方法和工艺要求，可制成用于抗细菌群体感应、抗菌增效剂、抗菌或抗肿瘤的药物制剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
含苯环类取代的N‑酰基高丝氨酸内酯类化合物，其特征在于，具有如下通式所示结构：

【技术特征摘要】
1.含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物，其特征在于，具有如下通式所示结构：其中n为含有2~12个碳原子的直链或支链烷基;X为S、P、O、N或C；R选自（a）：F、Cl、Br或I;或（b）：1～6碳原子的直链或支链烷基；或（c）：NO2、甲基、乙基、氨基、甲氧基、乙氧基、异丙基、叔丁基、吡咯基或呱啶基；R为苯环上的单取代基或双取代基。2.根据权利要求1所述的含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物，其特征在于，n为含有2~6个碳原子的直链烷基；X为S、N；R为苯环上的单取代基；R取代基选自F、Cl、Br或I。3.根据权利要求1所述的含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物，其特征在于，n为含有2-3个碳原子的直链烷基；X为S、N；R为苯环上对位单取代基；取代基选自：F、Cl、Br或I。4.根据权利要求1所述的含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物，其特征在于，为如下化合物之一：。5.制备权利要求1所述的含苯环类取代的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：将氯代酰化高丝氨酸内酯1溶于有机溶剂中，加热至40℃~120℃，加入化合物2和催化剂进行反应得到通式3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴春丽，梁永喜，孔小燕，冯鹏侠，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41