一种合成胞嘧啶的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成胞嘧啶的方法。以木炭和二氧化碳为原料，通过一锅反应后，得到混合气体，不经分离，直接和乙腈在碱作用下反应，最后和尿素缩合、环化得到胞嘧啶。本方法原料廉价易得，避免使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免使用危险性和腐蚀性的操作步骤，有利于环境保护和工业化生产。本发明专利技术为胞嘧啶提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。

A method of synthesizing cytosine

The invention discloses a method for synthesizing cytosine. Using charcoal and carbon dioxide as raw material, the mixed gas is obtained after a pot reaction. Without separation, the reaction is directly carried out with acetonitrile under the action of alkali. Finally, the mixture of urea and urea is condensed and cyclization to obtain cytosine. The method is cheap and easy to obtain, avoids the use of expensive and poisonous and harmful reagents, avoids the operation steps of danger and corrosion, and is favorable for environmental protection and industrial production. The present invention provides a new synthetic route for cytosine, and has potential application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种合成胞嘧啶的方法
本专利技术涉及医药中间体新的合成方法，具体涉及一种合成胞嘧啶的方法，属于有机合成工艺领域。
技术介绍
胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗肿瘤药物吉西他滨、依诺他滨以及5-氟胞嘧啶等，应用非常广泛。胞嘧啶的衍生物胞嘧啶核苷、胞嘧啶核苷酸均可作为升高白细胞的药物，是合成多种抗病毒、抗肿瘤药物的重要原料，也是合成治疗心脑血管疾病的药物胞磷胆碱钠的中间体。近二十年来嘧啶类核苷抗病毒药物发展迅速，以胞嘧啶为中间体的具有一定抗病毒活性的化合物数以万计，目前用于临床的药物有30余个。随着医药工业的发展，胞嘧啶的需求量会越来越大。目前见于文献的胞嘧啶的合成方法主要有：（1）Wheeler等人专利技术的由2-巯基-6-嘧啶酮制备胞嘧啶【Wheeler，Johnson.Am.Chem.J.,1903,29：492-505.】。（2）Gabriel等人以尿嘧啶为原料，经过氯代和氨解等步骤制备胞嘧啶。【Gabriel.Ber.,1905,38:1689.】。（3）Lagoja等人用尿嘧啶先与新戊酸氯甲酯在DMF中反应，在N-1位引入保护基POM生成1-新戊酰氧甲基尿嘧啶，所得产物在乙腈中和氨反应得胞嘧啶，收率为33%。【IreneM.Lagoja,SulviePochet.Ashortpathsythesisof[13C/15N］multilabeledpyrimidinenucleosidesstartingfromglucopyranosenucleosides[J].J.Org.Chem.,2003,68:1867-1871.】（4）Hitchings等人由2,4-二巯基嘧啶制备胞嘧啶。【GeorgeH.Hitchings,GertrudeB.Elion.Anewsynthesisofcytosineand5-methylcytosine[J].J.Biol.Chem.,1949,177:357-360.】。（5）DavidSerge等人以5-甲羧基胞嘧啶为原料脱羧生成胞嘧啶。【DavidSerge,Lubineass.Synthesisofcytosinefrom5-carboxycytosine[J].Bull.Soc.Chem.Fr.,1969,3:816-818.】（6）Bendich等人用3,3-二乙氧基丙腈和尿素在正丁醇钠的正丁醇溶液中环合得胞嘧啶，收率为56%。【A.Bendich,H.Getler,andG.Brown.Asynthesisofisotopiccytosineandastudyofitsmetabolismintherat.J.Biol.Chem.,1949,177:565-570.】（7）Tarsio等人以1，1，3，3-四乙氧基丙烷与盐酸羟胺在水溶液中反应生成胞嘧啶，收率为43.7%。【PeterJohnTarsio，LeonardNichol1.PreparationofCytosine[J].J.Org.Chem.,1957,22:192-193】。（8）Peeters等人由氰基化合物一步法制备胞嘧啶，收率达到62.3%。【PeetersHermann,Niederkassel.DE3150929,1983-6-30】。综上可以看出，目前虽然化学合成胞嘧啶的文献报道较多，但这些合成方法要么中间体难分离，收率低；要么原料不易得，合成路线长；要么存在环境污染问题，对设备要求较高。因此随着胞嘧啶国内外市场需求量的日益增加，选择一种反应步骤少，原料易得，收率较高，污染小，易于工业化生产的工艺是亟待解决的问题。二氧化碳和木炭是价格低廉、来源广泛的碳原料，对他们的开发利用不仅可以降低成本，而且有利于减少二氧化碳的排放，符合绿色化学的发展理念。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术提供了一种合成胞嘧啶的方法。以木炭和二氧化碳为廉价的原料，通过一锅反应，得到混合气体，不经分离，直接和乙腈在碱作用下反应，最后和尿素反应得到胞嘧啶。反应路线如下：一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：二氧化碳和木炭反应，得到混合气体；步骤2：混合气体在碱作用下和乙腈反应，得到羟基丙烯腈的盐；步骤3：羟基丙烯腈的盐和尿素反应，得到胞嘧啶。进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤2中混合气体不需纯化，直接在碱作用下和乙腈反应。进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤2中碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钙。进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤2中混合气体在碱作用下和乙腈的反应温度为50℃~100℃，反应时间为1~4小时。进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤2中混合气体和碱的物质的量之比为（2~6）:1。进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤3中反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯或其任意比例的混合体系。本专利技术的进一步改进包括：步骤1具体包括：木炭加热到260℃~280℃，通入二氧化碳气体，反应0.5~1.5小时，得到混合气体。步骤2具体包括：在高压釜中，步骤1中得到的混合气体，通入到加有碱的乙腈中，密封，加热到50℃~100℃反应1~4小时。反应完毕，降至室温，缓慢打开高压釜，将反应混合物过滤，用乙腈洗涤滤饼，得到淡黄色固体，即为羟基丙烯腈钠盐。步骤3具体包括：1倍量的羟基丙烯腈的盐加入到溶剂中，加热搅拌，形成悬浮液，加入1倍量的尿素，加热回流，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水萃取，水相用盐酸中和，有固体析出，过滤，干燥，得到胞嘧啶。本方法原料廉价易得，避免使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免使用危险性和腐蚀性的操作步骤，为胞嘧啶提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做详细说明。实施例1在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有甲醇钠54g的乙腈中，50℃反应1小时。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体，即为羟基丙烯腈钠盐。羟基丙烯腈钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过率干燥后，得到白色固体胞嘧啶，收率82%，液相纯度96%。实施例2在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有乙醇钠68g的乙腈中，50℃反应2小时。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体，即为羟基丙烯腈钠盐。羟基丙烯腈钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：二氧化碳和木炭反应，得到混合气体；步骤2：混合气体在碱作用下和乙腈反应，得到羟基丙烯腈盐；步骤3：羟基丙烯腈的盐和尿素反应，得到胞嘧啶。

【技术特征摘要】
1.一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：二氧化碳和木炭反应，得到混合气体；步骤2：混合气体在碱作用下和乙腈反应，得到羟基丙烯腈盐；步骤3：羟基丙烯腈的盐和尿素反应，得到胞嘧啶。2.根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的步骤2中碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钙。3.根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的步骤2中混合气体不需纯化，直接在碱作用下和乙腈反应。4.根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的步骤2中混合气体在碱作用下和乙腈的反应温度为50℃~100℃，反应时间为1~4小时。5.根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的步骤2中混合气体和碱的物质的量之比为（2~6）:1。6.根据权利要求1所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：王菲菲，夏然，杨西宁，李涛，王东超，邢善涛，郭海明，渠桂荣，
申请(专利权)人：新乡制药股份有限公司，新乡拓新生化股份有限公司，河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41