本发明专利技术公开了一种如式(Ⅰ)所示的O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物，并公开了所述O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中、特别是在制备抗人胃癌药物中的应用。本发明专利技术的有益效果主要体现在：(1)提供了一种O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物的制备方法；(2)提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗人胃癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；(3)制备流程简单，利于产业化生产。
O benzenesulfonyl 4 three fluorine salicylamide compound and its application in the preparation of anti drugs in gastric cancer
The invention discloses a formula (I) shown in the O phenylsulphonyl 4 three fluorine salicylamide compound, the O phenylsulphonyl and open 4 three fluorine salicylamide compound in preparing anti-tumor drugs, especially the application in the preparation of anti drug in human gastric cancer. The beneficial effect of the invention is mainly reflected in: (1) preparation method provides a O benzene sulfonyl 4 three fluorine salicylamide compound; (2) provides a new and significant antitumor activity against human gastric cancer, and provide basis for the study of drug screening. It has significant application prospects; (3) the preparation process is simple and suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物及其在制备抗胃癌药物中的应用(一)
本专利技术涉及一种O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物及其在制备抗人胃癌药物中的应用。(二)
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。中国专利CN102557983A《一种(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物及应用》、CN102603559A《一种苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及应用》分别介绍了二氟尼柳为水杨酸母体所制备的O-苯甲酰、O-苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。苯磺酰基与苯甲酰相比较，具有更大的空间体积、更强的分子极性，使其对部分细胞的特定空间结构具有更好的选择性；与苯乙酰基相比较，具有更为完整的大π键电子结构，将适度改变目标分子的药学性能。考虑到三氟甲基(CF3)同样具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C-F键等特性，当在药效分子中引入三氟甲基后能够有效的改变化合物的酸性、偶极距、极性和亲脂性，同时可以增强生物分子的代谢稳定性；而且，三氟甲基水杨酸相对便宜、易得。人胃癌是一种最为常见的恶性肿瘤。因此，本专利通过对三氟甲基水杨酸进行结构修饰，制备具有抗人胃癌活性的含氟新药，具有非常重大的意义。(三)
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物，及其在制备抗癌药物、尤其在制备抗人胃癌药物中的应用。本专利技术采用的技术方案是：一种如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物：式(Ⅰ)中，R1～R5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。进一步，结构如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物为表1中化合物之一：表1：化合物R1R2R3R4R5Ⅰ-1HHHHHⅠ-2CH3HHHHⅠ-3HCH3HHHⅠ-4HHCH3HHⅠ-5HHFHHⅠ-6ClHHHHⅠ-7HClHHHⅠ-8HHClHHⅠ-9NO2HHHHⅠ-10OCH3HHHHⅠ-11HHOCH3HHⅠ-12OC2H5HHHHⅠ-13FHFHH进一步，本专利技术还提供所述如式(Ⅰ)所示O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物的制备方法：如式(Ⅱ)所示的4-三氟甲基水杨酸与式(Ⅲ)所示的苯磺酰氯反应，得到式(Ⅳ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸；然后，与SOCl2经酰氯化得到式(Ⅴ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰氯；最后，与式(Ⅵ)所示胺类化合物经过酰胺化反应，制得如(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物。所述反应的方程式如下式所示。式(Ⅰ)中，R1～R5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。相关的合成方法，可参照中国专利CN102010366A、CN102557983A、CN102603559A及在Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2),516-519上公开的内容。具体的，所述方法推荐按如下步骤进行：(1)将式(Ⅲ)所示的苯磺酰氯用丙酮溶解，备用；将式(Ⅱ)所示的4-三氟甲基水杨酸、丙酮、氢氧化钠加入到反应瓶中，常温下搅拌1.5h。冰浴下缓慢滴加苯磺酰氯-丙酮溶液，常温搅拌过夜，得到反应液A，将所述反应液A抽滤得到滤液，向所述滤液中加入水，搅拌1h，抽滤，所得滤饼分别用乙醇-水溶液(EtOH:H2O＝7:3)、甲苯洗涤，干燥，得式(Ⅳ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸粗品；(2)将步骤(1)所得式(Ⅳ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸粗品(Ⅳ)、二氯亚砜、甲苯和DMF投入反应瓶中，于70℃下反应6小时，得到反应液B，经减压蒸干，加入丙酮溶解，得到式(Ⅴ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰氯溶液，备用；(3)在冰浴下，将式(Ⅵ)所示胺类化合物与丙酮混合得到混合液加入到步骤(2)所述式(Ⅴ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰氯溶液中，在常温下反应10h，得到反应液C，将反应液C过滤，向所得滤液中加入水，经搅拌、结晶，过滤，乙醇洗涤，丁酮重结晶，得到式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物。再进一步，本专利技术还提供了所述O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是制备抗人胃癌药物中的应用。经测试，本专利技术O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物在一定浓度下可明显抑制人胃癌细胞的生长，可作为抗肿瘤药物应用于人胃癌的治疗。与现有技术相比，本专利技术的有益效果主要体现在：(1)提供了一种O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物及其制备方法；(2)提供了一种新的、具有明显抗肿瘤活性的抗人胃癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；(3)所述化合物的制备流程简单，利于产业化生产。(四)具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例1：制备O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸(Ⅳ)将35.3g(0.2mol)苯磺酰氯用30mL丙酮溶解，备用；将20.6g(0.1mol)4-三氟甲基水杨酸、200mL丙酮、8.0g(0.2mol)氢氧化钠加入到反应瓶中，常温下搅拌1.5h。冰浴下缓慢滴加苯磺酰氯-丙酮溶液，常温搅拌过夜。抽滤，向滤液加入200mL水，搅拌1h，析出白色固体，抽滤，滤饼分别用乙醇-水溶液(EtOH:H2O＝7:3)、甲苯洗涤，干燥，得O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸粗品(Ⅳ)，收率：85.6％，熔点：120-124℃(未校正)。1H核磁共振图谱分析如下：1HNMR(500MHz,DMSO,δppm):7.25(s,1H,3-H),7.69(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.84(dd,2H,J＝8.0Hz,2′,6′-H),7.86(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.87(m,1H,J＝8.5Hz,4′-H),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),13.69(s,1H,-COOH)。实施例2：制备N-苯基-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-1)将5.2g(0.015mol)O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸粗品(Ⅳ)、3.6g(0.03mol)二氯亚砜、40mL甲苯和4滴DMF投入反应瓶中，于70℃(未校正)下反应6小时，减压蒸干，得油状浓缩液，加入40mL丙酮溶解，制得O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰氯(Ⅴ)溶液，备用。冰浴下，将2.8g(0.03mol)苯胺/10mL丙酮的混合液加入到已制备的Ⅴ溶液中，常温反应10h；过滤，向滤液加入100mL水，搅拌、结晶，过滤，乙醇洗涤，丁酮重结晶，得白色N-苯基-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-1)，熔点：128-131℃(未校正)，收率：66.2％。1H核磁共振图谱分析如下：1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):7.21(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.40(t,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.45(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.54(s,1H,3-H),7.59(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式(Ⅰ)所示的O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物：
【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物：式(Ⅰ)中，R1～R5各自独立为H、甲基、氟、氯、甲氧基或乙氧基。2.如权利要求1所述的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物，其特征在于所述O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物为表1所示化合物之一：表1：化合物R1R2R3R4R5Ⅰ-1HHHHHⅠ-2CH3HHHHⅠ-3HCH3HHHⅠ-4HHCH3HHⅠ-5H...
【专利技术属性】
技术研发人员：钟光祥，钟远辉，邓永先，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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