一种达泊西汀的合成、拆分纯化和成盐方法技术

本发明专利技术提供了一种新型的达泊西汀合成、梯度拆分纯化和成盐方法。该合成路线以便宜易得的苯甲醛为起始原料，整个反应条件相对温和，合成路线较短，且不存在剧毒、易爆等缺点，同时该路线也很好的解决了手性拆分的问题，并在拆分的过程中进行了产品的纯化，最后选择无毒副作用的氯化氢甲基叔丁基醚成盐，节省了大量的人力、物力和时间，有效的降低了生产成本，整个合成路线不需特殊设施、设备，操作简便，因此具有良好的工业化生产应用前景。

Synthesis, separation, purification and salt forming process of a Ting Ting Ting

The present invention provides a new method for synthesis, gradient resolution, purification and salt formation of Western medicine. The synthetic route to cheap benzaldehyde as the starting material, the relatively mild reaction conditions, short synthesis route, and there are no toxic, explosive and other shortcomings, at the same time the route has solved the problem of chiral separation, and the purification of products in the separation process, the final choice of hydrogen chloride methyl tert butyl ether has no toxic side effect of salt, save a lot of manpower, material resources and time, effectively reduces the production cost, the synthetic route without special facilities and equipment, convenient operation, so it has good prospect in industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种达泊西汀的合成、拆分纯化和成盐方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种达泊西汀的合成、梯度拆分纯化和成盐方法。
技术介绍
达泊西汀的化学名称为(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙胺基盐酸盐。英文名称为：(S)-N,N-dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-aminehydrochloride。化学结构式：分子式：C21H23NO.HCl；分子量：341.88；CAS号：[129938-20-1]；([119356-77-3]为未成盐的达泊西汀，分子量305.4134)；化学纯：≥98.5%；光学纯：≥98.5%Mp:175-177℃；旋光：+128°±3(C=1,CH3OH)。达泊西汀是一种选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI），这类药广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍，以及男性的早泄(prematureejaculation，PE)问题，取得了良好的成效，男性的早泄(prematureejaculation，PE)是最常见的男性性功能障碍，目前它的发病率在30％左右，在所有的治疗药物类别中，已经确定SSRIs治疗PE的疗效最佳。其中较新的SSRIs制剂作用更迅速，半衰期更短，副作用发生率更低，疗效更为突出。临床试验表明，达泊西汀能有效地延长PE患者的阴道内射精的潜伏时间(IELT)，改善性功能，且没有严重的不良反应，其机理可能是利用5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）来干扰控制脑内控制射精时间的性欲中心存在的5-羟色胺和多巴胺之类的神经递质，从而达到治疗早泄的目的。在随机的166位病人（平均年龄23~64岁）中，130位完成了研究。用药前平均基线IELT是1.01分钟。60毫克剂量治疗后IELT是2.94分钟，100毫克剂量是3.20分钟，安慰剂为2.05分钟，差异明显。最常见的不良反应是恶心。因不良反应而中断治疗的10位病人有9人是接受100毫克治疗。此项研究的结论是，采用达泊西汀为期两周的治疗在首次剂量时经IELT评价就能明显改善PE。与传统的SSRIs相比具有更好的安全性和耐受性。本品有可能成为今后改善PE的第一个新药。目前还没有有关达泊西汀与其他药物的相互作用产生不良事件的报道。虽然FDA尚未批准，2004年申请达泊西汀用于治疗PE的报告，然而，本品极有可能在今后的几年内成为改善男性PE的第一个新药。香港已经引进上市。中国大陆也已于2013年12月份上市。关于N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺的制备，已有方法报道如下：1、该路线采用肉桂醇为原料，经环氧化、红铝还原、酯化、胺解得目标产物。NuclMedBio文摘2、采用2-萘氧基乙基氯为原料，与苯乙酸缩合、经叠氮化重排、酸化、甲基化得到目标产物；3、该路线采用3-苯丙醇为原料，经氯化亚砜氯化，与1-萘酚醚化；NBS溴代，二甲胺胺解得到目的产物，或者溴代产物先经过叠氮化钠进行取代反应，再进行氢化得到目的产物。欧洲专利Ep0288188;中国专利CN88102018A4、该路线以3-氯-1-苯丙酮为起始原料，与1-萘酚缩合，经胺化、还原、甲基化反应得到目标产物中国专利101367739A5、利用肉桂酸酯为原料，经Sharpless不对称双羟基化，Barton-McCombie脱氧及Mitsunobu等经典反应，但步骤冗长，操作繁琐。Tetrahedron：Asymmetry2007，18(17)在这些路线中，大多采用的合成路线较长，并存在原料剧毒、易爆、来源或副产物难以控制等问题，不是一种最理想的合成办法，有待进一步的改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足，优化反应条件。专利技术人在聊城大学博士科研启动基金（318051519）的资助下，研究设计出更为有利于工业化生产(S)-（+）-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙胺基盐酸盐的方法，本工艺合成路线短，原料价格便宜，且不存在剧毒、易爆等缺点。本专利技术提供了一种新的达泊西汀合成、梯度拆分纯化和成盐的方法，该方法选用廉价易得的苯甲醛为起始原料，整个反应路线共含6步，先经Knoevenagel缩合、还原、胺甲基化以及亲核取代后即可制备粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，再通过(D)-(-)酒石酸成盐，在梯度变化的乙醇-水体系下进行拆分、纯化，最后利用氯化氢甲基叔丁基醚溶剂转化为达泊西汀。一种新型的达泊西汀的制备方法，合成路线如下：该制备方法是以苯甲醛为起始原料，通过Knoevenagel缩合反应、羧基还原、胺甲基化和亲核取代后即可制备N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，再用（D）-（-）-酒石酸成盐，按照溶剂梯度拆分纯化的办法处理，最后用盐酸甲基叔丁基醚成盐，即合成目标产物达泊西汀。前面所述的制备方法，具体步骤包括：（1）、以无水乙醇作溶剂，将苯甲醛、丙二酸和醋酸铵在无水乙醇的溶剂中进行反应，反应完全后得3-胺基-3-苯基丙酸（式2）；（2）、先将3-胺基-3-苯基丙酸、NaBH4溶解在四氢呋喃溶剂中，0℃-10℃条件下，缓慢滴入碘液，反应完全后，淬灭，蒸除溶剂，用碱性物质处理后，萃取得还原产物3-胺基-3-苯基丙醇（式3）；（3）、将还原产物3-胺基-3-苯基丙醇溶于甲酸溶剂中，再加入甲醛溶液，85℃-95℃回流，反应完全后用碱性物质处理，萃取后得关键中间体3-二甲胺基-3-苯基丙醇（式4）；（4）、将甲基化的产物3-二甲胺基-3-苯基丙醇溶于无水DMF溶剂，加入氢化钠，55℃-65℃反应1小时后，再加入1-氟萘，反应得粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）；（5）、选用(D)-(-)-酒石酸处理粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）得酒石酸盐白色固体，以乙醇-水体系梯度变化进行三次重结晶，二氯甲烷洗涤，解离后，得右旋产物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式6）；（6）、将右旋产物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺在盐酸-甲基叔丁基醚溶剂中成盐，再用异丙醇：正己烷体系进行再次重结晶后即得白色终产物（式1）。所述的制备方法，优选的方案在于：所述步骤（1）苯甲醛：丙二酸：醋酸铵为1:1.0-1.5:1.0-1.5摩尔比。所述的制备方法，优选的方案在于：所述步骤（2）3-胺基-3-苯基丙酸（式2）:硼氢化钠:碘为1:1.0-1.5:1.0-1.5摩尔比（优选的，步骤（2）所述碱性物质为10%氢氧化钾或氢氧化钠溶液）。所述的制备方法，优选的方案在于：步骤（3）3-胺基-3-苯基丙醇（式3）：甲醛：甲酸为1:2.5-3.0:2.5-3.0摩尔比（优选的，所述碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾的一种）。所述的制备方法，优选的方案在于：步骤（4）3-二甲胺基-3-苯基丙醇（式4）：氢化钠：1-氟萘为=1:1.5-2.0:1.1-1.2摩尔比（优选的，加料顺序是先在0℃-10℃的条件下，将化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇加入DMF溶剂中，再加入氢化钠，升温至55℃-65℃，搅拌1小时后，再加入1-氟萘）。所述的制备方法，优选的方案在于：步骤（5）中N,N-二甲基-1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达泊西汀的制备方法，其特征在于：以苯甲醛为起始原料通过Knoevenagel缩合反应、羧基还原、胺甲基化和亲核取代后即可制备N,N‑二甲基‑1‑苯基‑3‑（1‑萘氧基）丙胺，再用（D）‑（‑）‑酒石酸成盐，按照溶剂梯度拆分纯化的办法处理，最后用盐酸甲基叔丁基醚成盐，合成目标产物达泊西汀。

【技术特征摘要】
1.一种达泊西汀的制备方法，其特征在于：以苯甲醛为起始原料通过Knoevenagel缩合反应、羧基还原、胺甲基化和亲核取代后即可制备N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，再用（D）-（-）-酒石酸成盐，按照溶剂梯度拆分纯化的办法处理，最后用盐酸甲基叔丁基醚成盐，合成目标产物达泊西汀。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体步骤包括：（1）、以无水乙醇作溶剂，将苯甲醛、丙二酸和醋酸铵在无水乙醇的溶剂中进行反应，反应完全后得3-胺基-3-苯基丙酸（式2）；（2）、先将3-胺基-3-苯基丙酸、NaBH4溶解在四氢呋喃溶剂中，0℃-10℃条件下，缓慢滴入碘液，反应完全后，淬灭，蒸除溶剂，用碱性物质处理后，萃取得还原产物3-胺基-3-苯基丙醇（式3）；（3）、将还原产物3-胺基-3-苯基丙醇溶于甲酸溶剂中，再加入甲醛溶液，85℃-95℃回流，反应完全后用碱性物质处理，萃取后得关键中间体3-二甲胺基-3-苯基丙醇（式4）；（4）、将甲基化的产物3-二甲胺基-3-苯基丙醇溶于无水DMF溶剂，加入氢化钠，55℃-65℃反应1小时后，再加入1-氟萘，反应得粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）；（5）、选用(D)-(-)-酒石酸处理粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）得酒石酸盐白色固体，以乙醇-水体系梯度变化进行三次重结晶，二氯甲烷洗涤，解离后，得右旋产物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式6）；（6）、将右旋产物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺在盐酸-甲基叔丁基醚溶剂中成盐，再用异丙醇：正己烷体系进行再次重结晶后即得白色终产物（式1）。3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）苯甲醛：丙二酸：醋酸铵为1:1.0-1.5:1.0-1.5摩尔比。4.根据权利要求2的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）3-胺基-3-苯基丙酸（式2）:硼氢化钠:碘为1:1.0-1.5:1.0-1.5摩尔比（优选的，步骤（2）...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙彬，李腾，
申请(专利权)人：聊城大学，
类型：发明
国别省市：山东,37