沙丁胺醇苯甲酸盐的制备方法及其晶体结构技术

本发明专利技术公开了一种新物质沙丁胺醇苯甲酸盐的制备方法及其晶体结构，它是以沙丁胺醇和苯甲酸为原料，在摩尔比为1：3~1：1的条件下，将两者混合溶解到醇类溶剂中，在搅拌条件下加热回流2~3 h，蒸干溶剂后，利用水或醇类溶剂重结晶即得到高纯度的沙丁胺醇苯甲酸盐，产品的结晶性能和热稳定性能良好，溶解性能相对沙丁胺醇原料提升约3倍，产率大于65%。将制得的沙丁胺醇苯甲酸盐溶解到适量的醇类溶液中，利用溶剂挥发制备出沙丁胺醇苯甲酸盐的单晶，命名为晶型A，结构为不对称结构。本发明专利技术制备出的沙丁胺醇苯甲酸盐可在一定程度上改变原有药物的一些不良特性，有望成为沙丁胺醇药物的替代品，制备方法重复性高，而且其单晶也可重复制备出。

Process for preparing salbutamol benzoate and crystal structure thereof

The present invention discloses a new substance salbutamol benzoate preparation method and its crystal structure, which is based on salbutamol and benzoic acid in the molar ratio of 1:3~1:1, mixing them dissolved in alcohol solvents and under stirring reflux 2~3 h, evaporating the solvent after recrystallization to obtain the salbutamol benzoate with high purity using water or alcohol solvent, good crystallinity and thermal stability of the products, the relative solubility of salbutamol raw materials increase by about 3 times, the yield of more than 65%. The prepared salbutamol benzoate was dissolved into an appropriate amount of alcohol solution, and the single crystal of salbutamol benzoate was prepared by solvent evaporation. It was named as crystalline A and the structure was asymmetric. Salbutamol prepared by the invention of benzoic acid salt can change some bad properties of the original drug to a certain extent, is expected to become the salbutamol alternative medicine, the preparation method has high repeatability, and its crystal can also be prepared to repeat business.

【技术实现步骤摘要】
沙丁胺醇苯甲酸盐的制备方法及其晶体结构
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及到沙丁胺醇苯甲酸盐的制备方法及其晶体结构。技术背景支气管哮喘是一种气道的非特异性疾病，也是一种对人类健康威胁最常见的慢性疾病。据中国哮喘联盟发布的全国哮喘患病患者结果显示，目前全世界至少有3亿人以上哮喘病患者，而在我国就有3000万哮喘患者，发病率约为1.3％。而目前治疗支气管的药物主要有抗炎药物、气道舒张剂、免疫治疗等，其中沙丁胺醇作为治疗支气管疾病的一种气道舒张剂虽对疾病的控制有一定的治疗作用，但单一的沙丁胺醇药物会对人体健康具有一些副作用，因此对沙丁胺醇做进一步的探索与研究是很有必要的。沙丁胺醇其结构如(I)所示，沙丁胺醇苯甲酸盐如(II)所示。沙丁胺醇化学名为1-(4羟基-3羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，又名咳喘宁，是一种选择性的β2受体激动剂，目前，市场上多以其硫酸盐的形式存在，其次是盐酸盐的形式。药物成盐是指在合适的溶剂中化合物与其反离子均电离，然后两者以离子键的形式相结合，并且在一定的外界条件下以盐的形式结晶析出的过程。与药物本身相比，它可以改善药物的某些不理想性质，提高其成药性，在药物的开发与利用过程中具有重要的意义。苯甲酸作为药物的可接受酸，目前已有关于药物苯甲酸盐的形式出现，如苯甲酸阿格列汀药物已经在日本上市。目前还没见有关沙丁胺醇苯甲酸盐的任何报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种新物质沙丁胺醇苯甲酸盐的制备方法及一种沙丁胺醇苯甲酸盐的晶体结构，命名为沙丁胺醇苯甲酸盐晶型A。本专利技术中沙丁胺醇苯甲酸盐的制备方法主要通过以下几个方面实现：(1)将苯甲酸和沙丁胺醇按等摩尔量加入到含有醇类溶剂的反应釜中，搅拌下加热回流3h，降至室温后自然挥发溶剂，利用水重结晶后，过滤即得到沙丁胺醇苯甲酸盐。上述(1)中，过滤得到的固体产物，再用水重结晶2-4次，得到沙丁胺醇苯甲酸盐。上述(1)中，所用的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。上述(1)中，所用醇类的体积为沙丁胺醇质量的10倍。一种沙丁胺醇苯甲酸盐的晶体结构，命名为晶型A，其结构参数如下：一种新晶型的沙丁胺醇苯甲酸盐的晶体，命名为A晶型，分子式为C13H22NO3+,C7H5O2-，两个不对称的分子a和b构成一个晶胞，晶体结构是三斜晶系的，空间群是P1，晶胞参数是：α＝79.953(8)°,β＝69.969(5)°,γ＝87.796(7)°,Z＝2,F(000)＝388.0。a分子的O–H……O-和b分子的N+–H……O-形成氢键作用，使两者结合在一起。上述沙丁胺醇苯甲酸盐的晶体结构的制备方法如下：将(1)中制备的沙丁胺醇苯甲酸盐溶解于适量甲醇溶液中，在室温环境下，使其缓慢挥发溶剂，析出单晶结构。本专利技术公开了一种新物质沙丁胺醇苯甲酸盐的制备方法及其晶体结构。并利用红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(H1NMR)、X射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)试验对粉末沙丁胺醇苯甲酸盐和原料沙丁胺醇进行性质表征和对比。同时利用X射线单晶衍射仪(X-raysinglecrystaldiffractometer)得到晶体A的单晶数据。图1为沙丁胺醇苯甲酸盐单晶内分子结构图。图2为沙丁胺醇(I)和沙丁胺醇苯甲酸盐(II)分子结构图。傅里叶红外光谱(FT-IR)沙丁胺醇苯甲酸盐和沙丁胺醇的FT-IR由Prestige-21红外分光光度计得到，样品以KBr做本底，红外曲线见附图3和4。核磁共振氢谱(H1NMR)。沙丁胺醇苯甲酸盐的核磁共振氢谱图来自BrukerAVANCE500兆核磁共振仪，其图见附图5。X射线粉末衍射(XRD)法。沙丁胺醇苯甲酸盐和沙丁胺醇的X射线粉末衍射图使用配有Cu-Ka的PhilipsX’Pert型的X射线粉末衍射仪，粉末衍射图见附图6。差示扫描量热法(DSC)使用MettlerToledoSTARe型差示扫描量热仪对沙丁胺醇苯甲酸盐和沙丁胺醇原料进行扫描分析。系统以10℃/min的升温速率从30℃上升到300℃，DSC曲线见附图6和7。X-射线单晶衍射仪(X-raysinglecrystaldiffractometer)选用尺寸合适的无水晶体置于单晶衍射仪，采用Mo-Kα靶光源，在室温条件下采集数据。从沙丁胺醇苯甲酸盐的单晶衍射数据表明，晶体结构是三斜晶系的，空间群是P1，晶胞参数是：α＝79.953(8)°,β＝69.969(5)°,γ＝87.796(7)°,Z＝2,F(000)＝388.0。单晶衍射图集数据见附页。图1是沙丁胺醇苯甲酸盐晶型的一个晶胞的分子结构。沙丁胺醇苯甲酸盐和沙丁胺醇的FT-IR图表明，两者有明显的差别，例如沙丁胺醇苯甲酸盐的红外图在1592cm-1出现了C＝O的收缩振动，在2500-2800cm-1出现了仲胺盐的收缩振动。沙丁胺醇苯甲酸盐的H1-NMR数据如下：H1-NMR(D2O,500MHz):δ1.25(s,9H),3.13–3.04(m,2H),4.53(s,2H),4.78(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.44–7.35(m,1H),7.78–7.69(m,2H).由附图6和7沙丁胺醇苯甲酸盐及沙丁胺醇的DSC谱图，可以明显看出你，沙丁胺醇苯甲酸盐相对沙丁胺醇原料本身，熔点明显上升，熔点为162.4℃.沙丁胺醇苯甲酸盐的X-射线粉末衍射仪数据如下：检测结果峰列表附图说明：图1为沙丁胺醇苯甲酸盐的晶胞内的分子结构。图2为沙丁胺醇和沙丁胺醇苯甲酸盐的化学结构式。图3为沙丁胺醇苯甲酸盐的FT-IR曲线。图4为沙丁胺醇的FT-IR曲线。图5为沙丁胺醇苯甲酸盐的H1-NMR曲线。图6为沙丁胺醇苯甲酸盐的DSC曲线。图7为沙丁胺醇的DSC曲线。图8为沙丁胺醇苯甲酸盐的XRD曲线。图9为沙丁胺醇的XRD曲线。具体实施方式通过直接称重计算产率，产率＝实际产品质量/理论产品质量实施例1：将沙丁胺醇原料2.40g和苯甲酸1.24g(摩尔比1：1)置于反应釜中，加入24ml甲醇做溶剂，在水浴温度30℃下，磁力搅拌反应3h。之后将反应液倒入50ml烧杯中，常温下自然挥发溶剂，过滤得到白色固体，用水重结晶2次,真空干燥24h后计算产率，产率为80％。实施例2：将沙丁胺醇原料1.20g和苯甲酸0.62g(摩尔比1：1)置于反应釜中，加入12ml甲醇做溶剂，在水浴温度30℃下，磁力搅拌反应3h。之后将反应液倒入50ml烧杯中，常温下自然挥发溶剂，过滤得到白色固体，用水重结晶2次,真空干燥24h后计算产率，产率为76％。实施例3：将沙丁胺醇原料1.20g和苯甲酸0.62g(摩尔比1：1)置于反应釜中，加入12ml乙醇做溶剂，在水浴温度30℃下，磁力搅拌反应3h。之后将反应液倒入50ml烧杯中，常温下自然挥发溶剂，过滤得到白色固体，用水重结晶2次,真空干燥24h后计算产率，产率为75％。实施例4：将沙丁胺醇原料2.40g和苯甲酸1.24g(摩尔比1：1)置于反应釜中，加入24ml乙醇做溶剂，在水浴温度30℃下，磁力搅拌反应3h。之后将反应液倒入50ml烧杯中，常温下自本文档来自技高网...

【技术保护点】
沙丁胺醇苯甲酸盐的制备方法及其晶体结构：其特征在于将沙丁胺醇和苯甲酸按摩尔比为1：3~2：1的混合比例加入到含有醇类溶剂的反应釜中，溶剂的用量为30~100 mg溶质/g溶剂，搅拌条件下加热回流2~3 h，蒸干溶剂后，利用水或醇类溶剂重结晶后，过滤即得到沙丁胺醇苯甲酸盐；将制备的沙丁胺醇苯甲酸盐溶解到醇类溶剂中，溶剂的用量为150~300 mg溶质/g溶剂，室温条件下，缓慢挥发溶剂，即可得到沙丁胺醇苯甲酸盐的单晶结构，命名为A晶型，分子式为C

【技术特征摘要】
1.沙丁胺醇苯甲酸盐的制备方法及其晶体结构：其特征在于将沙丁胺醇和苯甲酸按摩尔比为1：3~2：1的混合比例加入到含有醇类溶剂的反应釜中，溶剂的用量为30~100mg溶质/g溶剂，搅拌条件下加热回流2~3h，蒸干溶剂后，利用水或醇类溶剂重结晶后，过滤即得到沙丁胺醇苯甲酸盐；将制备的沙丁胺醇苯甲酸盐溶解到醇类溶剂中，溶剂的用量为150~300mg溶质/g溶剂，室温条件下，缓慢挥发溶剂，即可得到沙丁胺醇苯甲酸盐的单晶结构，命名为A晶型，分子式为C13H22NO3+·C7H5O2-，两个不对称的分子a和b构成一个晶胞，晶体结构是三斜晶系的，空间群是P1，晶胞参数是：a=8.7525(16)Å,b=10.691(2)Å,c=11.220(2)Å,α=79.953(8)°,β=69.969(5)°,γ=87.796(7)°,V...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文举，赵俊廷，陈齐亮，申艳敏，万东锦，赵培侠，孙晨，余林达，
申请(专利权)人：河南工业大学，
类型：发明
国别省市：河南,41