一种手性α-芳基丙酸酯类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种手性α‑芳基丙酸酯类化合物的合成方法。本发明专利技术以2‑卤代丙酸乙酯和芳基卤代物为原料，以锌粉为还原剂，以无水溴化镁、无水氯化锂和四丁基溴化铵为添加剂，在手性配体和催化剂的作用下反应，得到手性α‑芳基丙酸酯类化合物；其中：所述催化剂为氯化镍二甲氧基乙烷NiCl2·dme。本发明专利技术的方法原料便宜易得，无需制备有机金属试剂，反应条件温和，操作简便，具有较高的意义和价值。

A method for synthesizing chiral alpha aryl propionic acid ester compounds

The invention discloses a method for synthesizing chiral alpha aryl propionic acid ester compounds. The invention uses 2 halogenated propionic acid ethyl ester and aryl halides as raw material, by using zinc powder as reducing agent, anhydrous magnesium bromide, anhydrous lithium chloride and four butyl bromide as additive, reaction in chiral ligands and catalyst, chiral alpha aryl propionic acid esters; including: the catalyst for the nickel chloride two methoxyethane NiCl

【技术实现步骤摘要】
一种手性α-芳基丙酸酯类化合物的合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体的说，涉及一种手性α-芳基丙酸酯类化合物的合成方法。技术背景手性α-芳基丙酸酯类化合物是一种十分重要的药物前体(NSAIDS)和有机合成中间体。非甾体抗炎药(NSAIDS)是全球使用最多的药物种类之一。全世界大约每天有3000万人在使用。随着NSAIDs使用的增多，这类药物的市场需求也不断增大，要求质量也不断提高，这大大促进了其合成工艺的发展。2005年，GregoryC.Fu公开了一种在镍催化剂下，利用有机锌试剂和α位卤素取代的酰胺发生Negeshi偶联反应合成α位取代的酰胺化合物的方法(J.Am.Chem.Soc.2005,127,4594–4595)。2014年，PatrickJ.Walsh等人用碘化钴作催化剂、手性配体在四氢呋喃中，以2位溴取代的酯和芳香格式试剂为原料，在零下80℃不对称合成α-芳基丙酸类化合物。具有较好的产率和ee值，但是反应条件十分苛刻(J.Am.Chem.Soc.2014,136,17662-17668)。2015年，MasaharuNakamura课题组用铁催化剂，同样运用Kumada不对称合成α-芳基丙酸酯类化合物，反应温度为0℃，比较温和，但是仍需提前制备格式试剂(J.Am.Chem.Soc.2015,137,7128-7134)。综上，我们列举了近几年来合成α-芳基丙酸酯类化合物的几种较为先进的方法，可以看出，之前合成方法都需要制备有机金属试剂，或反应条件较为苛刻，因此，发展一种条件温和，操作简单，原料易得的合成α-芳基丙酸酯类化合物的方法就显得极为重要。
技术实现思路
为了解决当前α-芳基丙酸酯类化合物合成方法中反应原料不易制备及保存、反应温度较苛刻、反应步骤繁多等问题，本专利技术的目的是提供一种反应温和、操作简单的手性α-芳基丙酸酯类化合物的合成方法。本专利技术的技术方案具体介绍如下。本专利技术提供一种手性α-芳基丙酸酯类化合物的合成方法，其以2-卤代丙酸乙酯(式Ⅱ)和芳基卤代物(式Ⅰ)为原料，以锌粉为还原剂，以无水溴化镁、无水氯化锂和四丁基溴化铵为添加剂，在手性配体和催化剂的作用下反应，得到手性α-芳基丙酸酯类化合物(式Ⅲ)；其中：所述催化剂为氯化镍二甲氧基乙烷NiCl2·dme。化学反应方程式如下所示:其中：X,Y为卤素；Ar为芳基。本专利技术中，2-卤代丙酸乙酯为2-氯丙酸乙酯或者2-溴丙酸乙酯。本专利技术中，芳基卤代物用Ar-X表示；X为溴或者碘，Ar为取代或者未取代的苯基或者萘基，取代为单取代、二取代或者三取代，取代基为F、Cl、COOMe、CF3、tBu或OMe中的任一种或几种。优选的，芳基卤代物的结构式如下：其中:R为：4-COOMe、4-CF3、4-CN、2-COOMe、3-COOMe、4-tBu、4-OMe、4-F、4-Cl、3,4-F,F、3,4,5-F,F,F的一种。本专利技术中，手性配体为4,4'-二异丙基-4,4'，5,5'-四氢-2,2'-异恶唑。本专利技术中，2-卤代丙酸乙酯、芳香卤代物、手性配体、锌粉、无水溴化镁、无水氯化锂、四丁基溴化铵和NiCl2·dme的摩尔比为1:(1.2～1.5):(0.1～0.15):(2～3):(0.4～0.6):(0.4～0.6):(0.15～0.25):(0.10～0.20)。本专利技术中，反应溶剂采用非质子极性溶剂。优选的，反应溶剂为四氢呋喃。本专利技术中，反应温度为15～30℃，反应时间为8～12h。反应结束所得反应液直接柱层析色谱法纯化即可得目标产物。与现有手性α-芳基丙酸酯类化合物的制备方法相比，本专利技术的有益效果在于：1)2-卤代丙酸乙酯和芳基卤代物的原料相对简单易得。2)镍催化剂相对价格低廉，便宜易得。3)反应条件温和，反应安全，后处理简单。4)反应产率高，底物适应性好。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述。实施例1以对溴苯甲酸甲酯和2-氯丙酸乙酯为原料合成产物1，其结构式为：向干燥的Schlenk管中依次加入对溴苯甲酸甲酯(0.225mmol，0.0484g)，配体4,4'-二异丙基-4,4'，5,5'-四氢-2,2'-异恶唑(0.0225mmol,0.0050g),锌粉(0.3mmol,0.0200g),无水氯化镁(0.075mmol,0.0071g),无水氯化锂(0.075mmol，0.0060g)，然后将Schlenk管移入手套箱内，加入NiCl2·dme(0.015mmol,0.0033g)，四丁基溴化铵(0.03mmol，0.0097g)然后将Schlenk管移出手套箱，用微量注射器加入2-氯丙酸乙酯(0.15mmol,0.0205g),最后用注射器加入THF1ml，在冰水浴缓慢升至室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝3：97)即可得到透明油状物1，产率为81％，ee值83％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ＝8.01(d,J＝8.4,2H),7.44–7.35(m,2H),4.21–4.07(m,2H),3.92(d,J＝1.5,3H),3.77(q,J＝7.1,1H),1.52(d,J＝7.2,3H),1.21(td,J＝7.1,1.3,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)：δ＝173.84,166.86,145.79,129.91,129.00,127.58,60.95,52.08(,44.86,18.20,13.96.实施例2以对氰基溴苯和2-氯丙酸乙酯为原料合成产物2，其结构式为：向干燥的Schlenk管中依次加入对氰基溴苯(0.225mmol，0.0400g)，配体4,4'-二异丙基-4,4'，5,5'-四氢-2,2'-异恶唑(0.0225mmol,0.0050g,),锌粉(0.3mmol,0.0200g),无水氯化镁(0.075mmol,0.0071g,),无水氯化锂(0.075mmol，0.0060g)，然后将Schlenk管移入手套箱内，加入NiCl2·dme(0.015mmol,0.0033g)，四丁基溴化铵(0.03mmol，0.0097g)然后将Schlenk管移出手套箱，用微量注射器加入2-氯丙酸乙酯(0.15mmol,0.0205g),最后用注射器加入THF1ml，在冰水浴缓慢升至室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝5：95)即可得到透明油状物2，产率为41％，ee值73％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ＝7.62(t,J＝21.8,2H),7.56–7.36(m,2H),4.15(qq,J＝10.9,7.2,2H),3.78(q,J＝7.1,1H),1.53(d,J＝7.2,3H),1.23(t,J＝7.1,3H).实施例3以2-溴苯甲酸甲酯和2-氯丙酸乙酯为原料合成产物3，其结构式为：向干燥的Schlenk管中依次加入2-溴苯甲酸甲酯(0.225mmol，0.0484g)，配体4,4'-二异丙基-4,4'，5,5'-四氢-2,2'-异恶唑(0.0225mmol,0.0050g),锌粉(0.3mmol,0.0200g),无水氯化镁(0.075mmo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性α‑芳基丙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，以2‑卤代丙酸乙酯和芳基卤代物为原料，以锌粉为还原剂，以无水溴化镁、无水氯化锂和四丁基溴化铵为添加剂，在手性配体和催化剂的作用下反应，得到手性α‑芳基丙酸酯类化合物；其中：所述催化剂为氯化镍二甲氧基乙烷NiCl

【技术特征摘要】
1.一种手性α-芳基丙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，以2-卤代丙酸乙酯和芳基卤代物为原料，以锌粉为还原剂，以无水溴化镁、无水氯化锂和四丁基溴化铵为添加剂，在手性配体和催化剂的作用下反应，得到手性α-芳基丙酸酯类化合物；其中：所述催化剂为氯化镍二甲氧基乙烷NiCl2·dme。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，2-卤代丙酸乙酯为2-氯丙酸乙酯或者2-溴丙酸乙酯。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，芳基卤代物用Ar-X表示；X为溴或者碘；Ar为取代或者未取代的苯基或者萘基，取代为单取代、二取代或者三取代，取代基为F、Cl、COOMe、CF3、tBu或OMe中的任一种或几种。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，芳基卤代物的结构式如下：其中:R为：4-COOMe、4-CF3、4-CN、2-COOMe、3-COO...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴华，刘建东，龚和贵，陈海峰，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31