稳定性优良的天冬甜素衍生物晶体的制备方法技术

本申请公开了通过在绝对湿度为０．２０３ｋｇ／ｋｇ以下的环境下将材料温度控制维持在２５～８０℃，使Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－ＡＰＭ的Ｂ型晶体进行晶体转移，制备稳定性优良的Ａ型晶体的方法；以及通过在绝对湿度为０．０５５０ｋｇ／ｋｇ以下的环境下将材料温度控制维持在２５～８０℃，使Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－ＡＰＭ的Ｄ型晶体进行晶体转移，制备稳定性优良的Ａ型晶体的方法。采用这些结晶方法，可以低成本而且稳定地得到稳定性优良的晶体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甜度高的甜味物质N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的稳定性优良的晶体的制备方法。另外，众所周知L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯是一种已经确立商业化的氨基酸类高甜度甜味剂，简称为APM或天冬甜素。因此，本专利技术涉及的上述甜味物质可以认为是APM或天冬甜素的衍生物。这里，以下将其简记为N-(3,3-二甲基丁基)-APM。另外，该甜味物质根据文献有时也简称为Neotame。甜味剂主要以用于食品中被人消费为目的，必须采用能够得到实际上不含杂质或分解产物的高纯度物质的方法进行制备。另外，N-(3,3-二甲基丁基)-APM这种比较容易分解的甜味剂的场合，为了防止产品上市后的分解，必须要费一些工夫。已知的N-(3,3-二甲基丁基)-APM晶体结构作为IR光谱数据记载在WO95/30689中。另外，本专利技术人等确认该晶体进行单晶结构解析的结果为1水合物，用粉末X射线衍射法测定的场合至少在6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有的峰。另外，本专利技术人等为了方便将该晶体称为A型晶体。另一方面，N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制备方法也记载于USP5728862中。这里，通过使用甲醇和水作为结晶溶剂进行结晶，通过自然结晶使之析出晶体，得到了高纯度(采用HPLC为97％)的N-(3,3-二甲基丁基)-APM。可是，本专利技术人对上述USP5728862记载的实施例1进行了补充试验，虽然确认纯度方面具有再现性(采用HPLC为98％)，但是不能确认生成了A型晶体。也就是说，补充试验得到的N-(3,3-二甲基丁基)-APM在湿晶体的状态下，至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有的峰。这时的粉末X射线衍射图如附图说明图1所示。以下将该晶体称为B型晶体。而且，如果将按照上述USP5728862记载的实施例1得到的B型晶体干燥，得到至少在5.6°、8.4°、17.1°以及18.8°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有的峰的晶体。这时的粉末X射线衍射图如图2所示。采用Karl Fischer法测定该晶体的水分量为0.6重量％。以下将该晶体称为G型晶体。另一方面，本专利技术人发现如果将B型晶体干燥至水分量3-6重量％，可以得到至少在5.4°、8.4°、18.8°以及17.6°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有峰的N-(3,3-二甲基丁基)-APM新型晶体。以下，为了方便将该物质称为D型晶体。这时的粉末X线衍射图如图3所示。其次，在70℃下，对于得到的G型、D型和A型晶体的N-(3,3-二甲基丁基)-APM进行稳定性试验。结果，271小时后，G型和D型晶体中N-(3,3-二甲基丁基)-APM的残留率分别为18wt％和77wt％，于此相对A型晶体中为96wt％，因此提示A型晶体中N-(3,3-二甲基丁基)-APM最稳定地存在。这时保存时间与N-(3,3-二甲基丁基)-APM的残留率的关系如下述表1所示。表1:70℃下的稳定性试验 因而，可以判断出在USP5728862记载的实施例1中，得到了比A型晶体稳定性差的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的G型晶体。本专利技术的目的在于提供从至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有峰的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的B型晶体稳定而且简便地制备高甜度甜味剂N-(3,3-二甲基丁基)-APM的稳定性优良的A型晶体的方法。另外，本专利技术的另一目的在于提供从至少在5.4°、8.4°、18.8°以及17.6°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有峰的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的D型晶体稳定而且简便地制备高甜度甜味剂N-(3,3-二甲基丁基)-APM的稳定性优良的A型晶体的方法。本专利技术人等为了达到上述目的进行了悉心地研究，结果发现N-(3,3-二甲基丁基)-APM的B型晶体可以通过在一定的绝对湿度环境下控制材料温度(品温，material temperature)向A型晶体进行晶体转移；以及N-(3,3-二甲基丁基)-APM的D型晶体也可以通过在适当的绝对湿度环境下控制材料温度(品温，materialtemperature)向A型晶体进行晶体转移，基于这些事实完成了本专利技术。也就是说，本专利技术第一方面涉及至少以6.0°、24.8°、8.2°和16.5°的峰为特征的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的稳定性优良的晶体(A型晶体)的制备方法，其特征在于在绝对湿度为0.203kg/kg以下的环境下将其材料温度(品温，material temperature)控制维持在25-80℃，使至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有峰的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的湿晶体(B型晶体)进行晶体转移；第二方面涉及至少以6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的峰为特征的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的稳定性优良的晶体(A型晶体)的制备方法，其特征在于在绝对湿度为0.0550kg/kg以下的环境下将其材料温度(品温，materialtemperature)控制维持在25-80℃，使至少在5.4°、8.4°、18.8°以及17.6°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有峰的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的晶体(D型晶体)进行晶体转移。首先，对第一晶体制备方法(晶体转移法)进行说明。按照本晶体转移方法，适于维持N-(3,3-二甲基丁基)-APM的湿B型晶体的材料温度(品温，material temperature)优选25-80℃，这是因为在低温下不向A型晶体进行晶体转移或者晶体转移进行得慢，另外温度过高也会导致晶体分解。另外，按照本晶体转移法，适于维持湿B型晶体的绝对湿度优选0.203kg/kg以下，这是因为湿度过高会使晶体转移时间变长。本专利技术的晶体转移当然不依赖于N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制备方法和该物质的B型晶体的制备方法。本晶体转移方法中，特征在于从N-(3,3-二甲基丁基)-APM的B型晶体可以得到A型晶体，这种晶体转移方法例如也可以通过用干燥机再现本专利技术的晶体转移条件，将得到的A型晶体干燥至水分量为3-6重量％实施，这种实施方式是良好的方法。其次对本专利技术的上述第二晶体转移方法进行说明。按照本晶体转移方法，适于维持N-(3,3-二甲基丁基)-APM的D型晶体的材料温度(品温，material temperature)优选25-80℃，这是因为在低温下不向A型晶体进行晶体转移或者晶体转移进行得慢，另外温度过高也会导致N-(3,3-二甲基丁基)-APM分解，这与上述第一晶体转移方法中的说明相同。另外，按照本晶体转移法，适于维持D型晶体的绝对湿度优选0.0550kg/kg以下，这是因为湿度过高会使晶体转移时间变长，本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少以６．０°、２４．８°、８．２°和１６．５°的峰为特征的Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸甲酯的稳定性优良的晶体（Ａ型晶体）的制备方法，其特征在于在绝对湿度为０．２０３ｋｇ／ｋｇ以下的环境下将其材料温度控制维持在２５～８０℃，使至少在５．１°、２１．１°、２１．３°以及８．３°的衍射角（２θ，ＣｕＫα线）时显示衍射Ｘ射线特有峰的Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸甲酯的湿晶体（Ｂ型晶体）进行晶体转移。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：河原滋，岸下明弘，长嶋一孝，竹本正，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]