一类氨基醇类化合物的抗寄生虫用途制造技术

本发明专利技术公开了一类含氮杂环氨基醇类化合物的抗寄生虫用途。研究结果表明，此类化合物对于血吸虫和包虫等具有明显的杀灭和抑制作用。本发明专利技术为治疗血吸虫病和包虫病先导化合物的发现提供了依据，在此基础上进行的药物设计和优化将会丰富寄生虫病治疗方法。

Anti parasite use of a class of amino alcohols

The present invention discloses the anti parasitic use of a class of nitrogen-containing heterocyclic amino alcohol compounds. The results show that these compounds have obvious killing and inhibiting effects on schistosome and hydatid. The present invention provides a basis for the discovery of lead compounds for schistosomiasis and hydatid diseases, and the design and optimization of the drugs based on this method will enrich the treatment methods of parasitic diseases.

【技术实现步骤摘要】
一类氨基醇类化合物的抗寄生虫用途
本专利技术涉及一类含氮杂环氨基醇(醇胺)类化合物在医药方面的新用途，更具体地涉及含氮杂环氨基醇(醇胺)类化合物在制备抗寄生虫药物中的应用。
技术介绍
我国的寄生虫种类繁多，可感染人的寄生虫约有229种。1988-1992年全国人体寄生虫分布调查报告显示，我国寄生虫感染率为62.63％，感染人数达7.08亿。近年来，随着寄生虫病防控力度的加强以及人民生活水平和卫生条件的改善，寄生虫病的防治在我国取得了巨大的成绩，但是目前仍面临严峻的挑战：如国际交流日益频繁和疟原虫抗药株的存在为疟疾防治添加了新的难度；肠道寄生虫的感染仍十分严重，钩虫、蛔虫、鞭虫的感染人数分别为1.94、5.31和1.12亿；组织内寄生虫病如旋毛虫病、囊虫病、包虫病等在西南、西北地区是常见和多发病种；随着人民生活水平的提高和一些不良饮食习惯的存在，食源性寄生虫病的种类和发病人数也在不断增加。棘球蚴病俗称包虫病，是全球分布的重要人畜共患疾病之一，严重危害人民健康并且给畜牧业带来巨大的经济损失。据不完全统计，我国包虫病患者高达60～70万，受威胁人群约为达6600万以上。包虫病在患者体内发展缓慢，主要产生占位性病变，使患者丧失劳动能力，对患者的身心健康造成严重的损害。尤其是泡球蚴病，死亡率高，有“寄生虫肿瘤”和“第二癌症”之称。但是，目前治疗包虫病仅有甲苯达唑和阿苯达唑两个药物，且这些药物的治愈率仅为30％左右。亟待找到新的有效替代药物，最终达到提高药物治疗效果，减轻患者疾病痛苦的目标。血吸虫病仍是目前一些发展中国家，特别是撒哈拉以南非洲地区的一个重要的公共卫生问题。据估计全球有2亿以上的人感染血吸虫，其中1.2亿人有临床症状。血吸虫的主要病理损伤是虫卵肉芽肿所导致的肝脏纤维化。吡喹酮是血吸虫治疗的唯一药物且疗效较好，但是在一些地区已经出现了吡喹酮的抗药性。为了丰富血吸虫的治疗手段，亟需寻到新的治疗药物。
技术实现思路
专利技术人在前期实验研究基础上发现具有如下结构特征的化合物对寄生虫具有一定的药理作用：同时具有取代或未取代的氨基和取代或未取代的羟基；N原子和O原子之间间隔1-3个碳原子；以及至少一个N原子以杂环或稠杂环存在。因此，对具有上述结构特征的一系列化合物进行了研究，结果发现该类化合物具有显著的体外抗血吸虫和棘球蚴的活性，从而完成本专利技术。本专利技术提供了以下式(I)或式(II)所示杂环氨基醇(醇胺)类化合物在抗寄生虫方面的用途。其中，n＝0-2；R选自下组：氢、直链或支链的C1-C8烷基、卤素取代的直连或支链C1-C8烷基、烷氧基或烷硫基、C5-C6环、芳环、芳香杂环和稠杂环、芳氧基和芳硫基；R1和R2和与它们相连的N原子组成取自下组的杂环、取代杂环或取代稠杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氢化喹啉基、咔唑基、嘌呤基和吲哚基；R3和R4选自：氢、直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链的C1-C5烷基；或R3和R4和与它们相连的N原子组成取自下组的杂环、取代杂环或取代稠杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氢化喹啉基、咔唑基、嘌呤基和吲哚基。例如，式(I)或式(II)所示杂环氨基醇类化合物可以是如下式I-A、式I-B、式I-C或式II-A化合物：更具体地，举例如下：一、I-A结构举例1.当式I-A中R1、R2与氮原子组成取代哌嗪基时，式I化合物为哌嗪氨基醇类化合物，结构式如下：式中，X为亚甲基或选自氧、硫的杂原子；R5选自：直链或支链的C1-C5烷基，卤代直链或支链的C1-C5烷基，取代杂环、取代稠杂环、取代苯、取代稠环芳基、取代苯甲基等；R6选自、直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链C1-C5烷基取代苯基、取代苯并吡咯基、取代哌啶基、取代哌嗪基、取代嘧啶基或取代吡啶基。2.当式I-A中R1、R2与氮原子组成取代哌啶基时，式I化合物为哌啶氨基醇类化合物，结构式如下：式中，X为亚甲基或选自氧、硫的杂原子；R5选自取代杂环、取代稠杂环、取代苯、取代苯烷基、取代巯基、取代烷氧基、取代芳氧基、芳环或杂环取代的氨基；R6选自直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链C1-C5烷基、取代苯基、取代苯并吡咯基、取代哌啶基、取代哌嗪基、取代嘧啶基或者取代吡啶基。二、II-A结构举例1.当式II-A中R1、R2与氮原子组成取代咔唑基时，式II化合物为咔唑氨基醇类化合物：式中，R3和R4选自：氢、直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链的C1-C5烷基；或R3和R4和与它们相连的N原子组成取自下组的杂环、取代杂环或取代稠杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氢化喹啉基、咔唑基、嘌呤基和吲哚基。2.当式II-A中，R1、R2与氮原子组成取代吲哚基时，式II化合物为吲哚氨基醇类化合物，结构式如下：R3和R4选自：氢、直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链的C1-C5烷基；或R3和R4和与它们相连的N原子组成取自下组的杂环、取代杂环或取代稠杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氢化喹啉基、咔唑基、嘌呤基和吲哚基。；R5、R6选自：氢、卤素、羟基、硝基、氨基、直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链的C1-C5烷基。3.当式II-A中，R1、R2与氮原子组成取代嘌呤环时，式II化合物为嘌呤氨基醇类化合物，结构式如下：R3和R4选自：氢、直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链的C1-C5烷基；或R3和R4和与它们相连的N原子组成取自下组的杂环、取代杂环或取代稠杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氢化喹啉基、咔唑基、嘌呤基和吲哚基。R8、R9选自：氢、直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链的C1-C5烷基、芳基、苄基或杂环基取代的亚甲基；或R8和R9与相连的氮原子组成选自下组的含氮杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。上述化合物至今未见其具有抗血吸虫和包虫活性的报道。本专利技术利用上述化合物作为活性成分，单独或组合使用或与其他药物配合制备成在临床上可以使用的各种不同剂型的用于寄生虫病治疗的药物。在治疗寄生虫病中，用本专利技术的化合物，以常规的制剂工艺，单独使用或与其他药物配合制备成在临床上可以使用的各种不同剂型的药物。如：注射剂、散剂、丸剂、胶囊剂、片剂、微囊剂、软胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、酊剂、冲剂、气雾剂等各种制剂。药理实验结果表明，本专利技术的化合物具有显著地杀灭血吸虫和棘球蚴的作用，提示可以用于抗寄生虫治疗。具体实施方式实施例1体外杀灭血吸虫作用效果实验材料及实验方法血吸虫的收集：日本血吸虫尾蚴感染昆明小鼠(SPF级)35d后,用冰冷的亨氏盐平衡液将寄生于小鼠肠系膜静脉的日本血吸虫成虫冲出体外并置于亨氏盐平衡液中备用。血吸虫的体外培养：用RPMI1640培养基加10％的小牛血清(热灭活)、青霉素100u/mL、链霉素100u/mL和二性霉素2.5μg/mL等为培养液。12孔板培养血吸虫，每孔容量为4mL，培养合抱雌、雄虫4对。给药方式：药物以二甲基亚砜配置成一定浓度的药液，吸取一定体积的药液加入培养皿中，使培养皿中的药物浓度为20μg/ml、10μg/ml和5μg本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)或式(II)所示氨基醇类化合物在制备抗寄生虫药物中的用途

【技术特征摘要】
1.式(I)或式(II)所示氨基醇类化合物在制备抗寄生虫药物中的用途其中，n＝0-2；R选自下组：氢、直链或支链的C1-C8烷基、卤素取代的直连或支链C1-C8烷基、烷氧基或烷硫基、C5-C6环、芳环、芳香杂环和稠杂环、芳氧基和芳硫基；R1、R2和相连的N原子组成取自下组的杂环、取代杂环或取代稠杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氢化喹啉基、咔唑基、嘌呤基和吲哚基；R3和R4选自：氢、直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链的C1-C5烷基、或R3和R4与相连的N原子组成取自下组的杂环、取代杂环或取代稠杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氢化喹啉基、咔唑基、嘌呤基和吲哚基。2.如权利要求1所述的应用，其中所述式(I)或式(II)所示氨基醇类化合物选自如下式I-A、式I-B、式I-C或式II-A化合物：其中，R选自下组：氢、直链或支链的C1-C8烷基、卤素取代的直连或支链C1-C8烷基、烷氧基或烷硫基、C5-C6环、芳环、芳香杂环和稠杂环、芳氧基和芳硫基；R1、R2和相连的N原子组成取自下组的杂环、取代杂环或取代稠杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氢化喹啉基、咔唑基、嘌呤基和吲哚基；R3和R4选自：氢、直链或支链的C1-C5烷基、卤代的直链或支链的C1-C5烷基、或R3和R4和与它们相连的N原子组成取自下组的杂环、取代杂环或取代稠杂环基：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氢化喹啉基、咔唑基、嘌呤基和吲哚基。3.如权利要求2所述的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张皓冰，刘丛珊，薛剑，段李平，陶奕，姚俊敏，王味思，魏玉芬，徐莉莉，郑琪，霍乐乐，涂珍，赵宇宁，陈盈，刘妮，
申请(专利权)人：中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所，
类型：发明
国别省市：上海,31