氯硝柳胺乙醇胺盐在预防和治疗2型糖尿病肾病中的应用制造技术

本发明专利技术涉及氯硝柳胺乙醇胺盐的新应用，具体涉及氯硝柳胺乙醇胺盐在制备预防和治疗2型糖尿病肾病药物中的应用，并对氯硝柳胺乙醇胺盐对2型糖尿病肾病的保护作用及其作用机制进行了研究。结果显示：氯硝柳胺乙醇胺盐可减少2型糖尿病db/db小鼠的尿白蛋白排泄率，改善其多饮、多尿症状，降低血糖、糖化血红蛋白、尿糖水平，升高血清胰岛素水平，改善胰腺病理损伤。氯硝柳胺乙醇胺盐可改善肾小球及肾小管病理损伤，减少尿液NAG、NGAL和TGF‑β1的排泄，抑制肾皮质mTOR/4E‑BP1信号通路的活化。另外，氯硝柳胺乙醇胺盐对肝脏也具有一定的保护作用。综上，氯硝柳胺乙醇胺盐对2型糖尿病肾病具有一定的保护作用，其作用机制与抑制mTOR/4E‑BP1信号通路有关。

Niclosamide ethanolamine salt in the prevention and treatment of type 2 diabetic nephropathy.

The invention relates to a new application of niclosamide ethanolamine salt, in particular to niclosamide ethanolamine salt in the preparation of the prevention and treatment of drug application of nephropathy in type 2 diabetes, and the protective effect and mechanism of niclosamide ethanolamine salt on type 2 diabetic nephropathy were studied. The results showed that niclosamide ethanolamine salt can reduce urinary albumin excretion rate in type 2 diabetic db/db mice, improve polydipsia, polyuria, decreased blood glucose, glycosylated hemoglobin, urine glucose levels, elevated serum insulin levels, improve pancreatic pathological injury. Niclosamide ethanolamine salt can improve the glomerulus and renal tubule pathological damage, reduce the excretion of urine NAG, NGAL and TGF beta 1, inhibiting the activation of mTOR/4E in renal cortex BP1 signaling pathway. In addition, niclosamide ethanolamine salt also has a protective effect on liver. In summary, niclosamide ethanolamine salt has a protective effect on type 2 diabetic nephropathy and its mechanism related to the inhibition of mTOR/4E BP1 signaling pathway.

【技术实现步骤摘要】
氯硝柳胺乙醇胺盐在预防和治疗2型糖尿病肾病中的应用
本专利技术涉及氯硝柳胺乙醇胺盐(Niclosamideethanolaminesalt，NEN)的新应用，更具体的说，涉及NEN在制备预防和治疗2型糖尿病肾病药物中的应用。
技术介绍
糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病最主要的微血管并发症之一，随着糖尿病发病率的上升，DN已经超过肾小球肾炎相关慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)，成为CKD的首要病因。DN起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期，将很快进展至终末期肾病(endstagerenaldisease，ESRD)。早期DN主要临床表现为肾小球高滤过和微量白蛋白尿，肾脏肥大是该阶段的主要病理特征，主要表现为肾小球肥大、肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质沉积。mTOR/4E-BP1信号通路的功能紊乱在DN进展中起到重要作用。氯硝柳胺是WHO推荐的驱虫药，由于该药难溶于水，于是将其制成乙醇胺盐形式，近年研究显示该类药物具有明显的抗肿瘤作用。然而，NEN对于DN的防治功效尚未有研究报道。
技术实现思路
本专利技术基于NEN对于2型DN的研究，发现NEN对2型DN具有较强的防治作用，本专利技术的目的在于提供一种NEN在制备预防和治疗2型DN药物中的应用。本专利技术为了达到上述目的，提供如下技术方案：1、研究NEN治疗对db/db小鼠尿白蛋白排泄率及肌酐清除率的影响；2、研究NEN治疗对db/db小鼠生理代谢指标及胰腺的影响；3、研究NEN治疗对db/db小鼠肾小球损伤的影响；4、研究NEN治疗对db/db小鼠肾小管损伤的影响；5、研究NEN治疗对db/db小鼠mTOR/4E-BP1信号通路的影响；6、研究NEN治疗对db/db小鼠肝功能的影响。实施本专利技术，具有如下有益效果：本专利技术旨在探讨NEN对2型DN的保护作用及其作用机制，结果显示：NEN可减少2型糖尿病db/db小鼠的尿白蛋白排泄率，改善其多饮、多尿症状，降低血糖、糖化血红蛋白、尿糖水平，升高血清胰岛素水平，改善胰腺病理损伤。NEN能减轻肾小球及肾小管病理损伤，减少尿液NAG,NGAL和TGF-β1的排泄，NEN亦能抑制mTOR/4E-BP1信号通路的活化，对肝脏也表现出一定的保护作用。根据上述研究可以得出结论：NEN对2型DN具有一定的保护作用，其作用机制与抑制mTOR/4E-BP1信号通路有关。使用现有的制备工艺将NEN制成口服给药剂型、注射给药剂型、粘膜给药剂型或者经皮给药剂型的药物，或者片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、贴剂或者凝胶剂的药物，可以用于预防和治疗2型糖尿病肾病。附图说明下面将结合附图及实施例对本专利技术作进一步说明，附图中：图1为NEN对小鼠的尿白蛋白排泄率及肌酐清除率的影响结果，图1(a)为NEN对小鼠的尿白蛋白排泄率的影响结果，图1(b)为NEN对小鼠肌酐清除率的影响结果；其中，与wildtype组比较，***P<0.001；与db/db组比较，﹟P<0.05，﹟﹟﹟P<0.001；图2为NEN对小鼠代谢指标及胰岛面积的影响结果，图2(a)为NEN对小鼠空腹血糖的影响结果，图2(b)为NEN对小鼠糖化血红蛋白的影响结果，图2(c)为NEN对小鼠尿糖的影响结果，图2(d)为NEN对小鼠血清胰岛素的影响结果，图2(e)为NEN对小鼠血清胰高血糖素的影响结果，图2(f)为NEN对小鼠胰岛面积的影响结果；其中，与wildtype组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与db/db组比较，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；图3为NEN对小鼠生理指标的影响结果，图3(a)为NEN对小鼠24小时饮水量的影响结果，图3(b)为NEN对小鼠24小时尿量的影响结果，图3(c)为NEN对小鼠体重的影响结果；其中，与wildtype组比较，***P<0.001；与db/db组比较，﹟﹟P<0.01；图4为NEN对小鼠肾小球损伤的影响结果，图4(a)为NEN对小鼠肾重的影响结果，图4(b)为NEN对小鼠肾小球血管襻面积的影响结果，图4(c)为NEN对小鼠肾小球血管襻体积的影响结果，图4(d)为NEN对小鼠肾小球系膜基质比例的影响结果，图4(e)为NEN对小鼠肾小球基底膜厚度的影响结果，图4(f)为NEN对小鼠足突宽度的影响结果，图4(g)为PAS染色及电镜显示NEN对小鼠肾小球的影响结果；其中，与wildtype组比较，**P<0.01，***P<0.001；与db/db组比较，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01；图5为NEN对小鼠肾小管损伤的影响结果，图5(a)为NEN对小鼠尿液NAG的影响结果，图5(b)为NEN对小鼠尿液NGAL的影响结果，图5(c)为NEN对小鼠尿液TGF-β1的影响结果，图5(d)为NEN对小鼠近端肾小管面积的影响结果，图5(e)为NEN对小鼠近端肾小管管腔面积的影响结果，图5(f)为NEN对小鼠近端肾小管管壁面积的影响结果，图5(g)为NEN对小鼠肾小管基底膜厚度的影响结果，图5(h)为PAS染色及电镜显示NEN对小鼠肾小管的影响结果；其中，与wildtype组比较，**P<0.01，***P<0.001；与db/db组比较，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01；图6为NEN对小鼠肾皮质mTOR/4E-BP1信号通路的影响结果，图6(a)为免疫印迹实验显示NEN对mTOR/4E-BP1信号通路蛋白的影响结果，图6(b)为NEN对小鼠p-mTOR(Ser2448)的影响结果，图6(c)为NEN对小鼠p-4E-BP1(Thr37/46)的影响结果，图6(d)为NEN对小鼠p-4E-BP1(Thr70)的影响结果；其中，与wildtype组比较，*P<0.05，***P<0.001；与db/db组比较，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；图7为NEN对小鼠肝功能的影响结果，图7(a)为NEN对血清谷丙转氨酶(ALT)的影响结果，图7(b)为NEN对小鼠血清谷草转氨酶(AST)的影响结果，图7(c)为NEN对血清总蛋白(TP)的影响结果，图7(d)为NEN对小鼠血清白蛋白(ALB)的影响结果；其中，与wildtype组比较，**P<0.01，***P<0.001；与db/db组比较，﹟﹟P<0.01。具体实施方式下面将结合附图对本专利技术的实施例进行具体描述。早期DN主要表现为肾小球高滤过和微量白蛋白尿，其病理变化主要为肾小球、肾小管基底膜增厚及系膜基质增加。DN发病机制尚不明确，治疗手段匮乏。mTOR/4E-BP1信号通路在细胞的生长和增殖中起到重要作用，其失调与癌症、糖尿病、心血管及神经系统疾病密切相关，最近研究显示该通路过度激活与DN进展密切相关。NEN是氯硝柳胺的乙醇胺盐形式，主要用于抗寄生虫感染，近年研究显示该类药物亦具有明显的抗肿瘤作用。然而，NEN对于DN的防治功效尚未有研究报道。本专利技术旨在观察NEN对DN肾病的保护作用及其对mTOR/4E-BP1相关信号通路的影响。一、实验方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
氯硝柳胺乙醇胺盐在制备预防和治疗2型糖尿病肾病药物中的应用。

【技术特征摘要】
2016.09.23 CN PCT/CN2016/0998761.氯硝柳胺乙醇胺盐在制备预防和治疗2型糖尿病肾病药物中的应用。2.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙惠力，杜蘅，韩鹏勋，邵牧民，郭岚，
申请(专利权)人：深圳市中医院，
类型：发明
国别省市：广东,44