Atropurpuran的衍生物组合物用于抗缺氧制造技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域。本发明专利技术公开并提供了Atropurpuran二乙氨基和二(2‑甲硫基乙基)胺基衍生物组合物用于抗缺氧，即一种由Atropurpuran的O‑(二乙氨基)乙基衍生物(III)和O‑(二(2‑甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物(IV)按照质量比为35：65组成的组合物以及将上述化合物按照35：65的质量比进行混合从而制备本发明专利技术组合物的方法。药理学实验表明，本发明专利技术提供的这种组合物在动物模型上显示出较强的抗缺氧活性。因此本发明专利技术还提供了Atropurpuran的衍生物组合物在制备抗缺氧药物中的用途，

Atropurpuran derivatives are compositions for anti anoxia

The present invention relates to the field of organic synthesis and pharmaceutical chemistry. The present invention discloses and provides Atropurpuran two ethylamino and two (2 methylthio ethyl) amine derivatives, compositions for anti hypoxia, which is a Atropurpuran by O (B two amino) ethyl derivative (III) and O (two (2 methylthio ethyl) amine) Yi Jiyan biological (IV) according to the mass ratio of 35:65 and a method of component composition of the compounds according to the mass ratio of 35:65 were mixed to prepare the compositions of the present invention. Pharmacological experiments showed that the composition provided by the invention showed strong anti hypoxia activity in animal models. Therefore, the present invention also provides the use of a Atropurpuran derivative composition in the preparation of an anti anoxia drug,

【技术实现步骤摘要】
Atropurpuran的衍生物组合物用于抗缺氧
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
技术介绍
氧是人类及许多生物赖以生存的重要条件。低氧(Hypoxia)是指机体生命活动所需的氧不能得到充足的供给。氧和低氧是生命活动最重要的关键因素，是生命科学基本理论的重要课题。低氧的形成可分为三类：第一类是外界环境氧含量降低，使正常生理活动过程不能摄取足够氧，如高原和航空缺氧；第二类是指因疾病等导致外界正常氧量不能充分到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等的缺氧；第三类是机体活动所需氧消耗量，超过了生理动员能力，造成相对氧供给不足，常见于剧烈运动和超限量劳动。长期低氧是危害人体健康的重要隐患，严重者可危及生命。因此，低氧造成心、脑和呼吸系统等损伤已成为21世纪医学界急待解决的主要问题之一。从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。本专利技术涉及的化合物I是一个2009年发表(PeiTangetal.,2009.Atropurpuran,anovelditerpenewithanunprecedentedpentacycliccageskeleton,fromAconitumhemsleyanumvar.atropurpureum.TetrahedronLetters50(2009)460–462)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物的抗缺氧活性进行了评价，其具有抗缺氧活性。
技术实现思路
本专利技术公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为35％和65％。本专利技术公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。药效学实验表明，本专利技术的组合物具有较好的抗缺氧作用。本专利技术的药学上可接受的盐具有同样的药效。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1化合物Atropurpuran的制备化合物Atropurpuran(I)的制备方法参照PeiTang等人发表的文献(PeiTangetal.,2009.Atropurpuran,anovelditerpenewithanunprecedentedpentacycliccageskeleton,fromAconitumhemsleyanumvar.atropurpureum.TetrahedronLetters50(2009)460–462)的方法。实施例2Atropurpuran的O-溴乙基衍生物(II)的合成将化合物I(312mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌6h。6h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的黄色粉末(309mg，74％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),5.23(s,1H),4.87(s,1H),4.83(s,1H),4.39(s,1H),4.00(s,2H),3.91(s,1H),3.58(s,2H),3.01(s,1H),2.27(s,1H),2.15(d,J＝6.3Hz,2H),2.09–2.00(m,5H),1.78(dd,J＝35.2,19.2Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.41(s,2H),0.99(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.55(s),203.16(s),150.94(s),125.16(s),111.66(s),78.63(s),71.39(s),57.77(s),47.73(s),40.79(s),34.58(s),33.01(s),32.69(s),29.25(s),29.34(s),26.52(s),24.23(s),22.30(s),20.64(s).HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC22H28BrO3:419.1222；found419.1226.实施例3Atropurpuran的O-(二乙胺基)乙基衍生物(III)的合成将化合物II(209mg，0.5mmol)溶于10mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和二乙胺(2920mg，40mmol)，混合物加热回流2h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.4，v/v)，收集棕色集中洗脱带，浓缩即得到化合物III的棕色固体(152mg,74％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),5.12(s,1H),4.77(s,1H),4.72(s,1H),4.43(s,1H),3.74(s,1H),3.47(s,2H),2.91(s,1H),2.82(s,4H),2.57(s,2H),2.16(s,1H),2.04(s,1H),1.98–1.84(m,5H),1.74–1.68(m,4H),1.24(s,2H),1.07(s,6H),0.88(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.41(s),203.13(s),150.80(s),125.13(s),111.52(s),78.60(s),66.92(s),57.74(s),52.16(s),47.59(s),47.36(s),40.76(s),34.44(s),32.55(s),29.22(s),28.98(s),26.38(s),24.20(s),22.16(s),20.61(s),11.96(s).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC26H38N1O3:412.2852；found:412.2849。实施例4Atropurpuran的O-(二(2-甲硫基乙基))乙基衍生物的合成1、Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的合成将化合物II(209mg，0.5mmol)溶于15mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和二乙醇胺(1051mg，10mmol)，混合物加热回流1h。反应结束后将反应液倒入15mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为35％和65％，

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为35％和65％，2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为35％和65％充分混合。3.一种如权利要求1所述的组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：王卓婷，
申请(专利权)人：南京赋海澳赛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32