一种盐酸美金刚缓释‑多奈哌齐速释复方胶囊制造技术

本发明专利技术提供了一种盐酸美金刚缓释‑多奈哌齐速释复方胶囊，该复方胶囊由盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒共同填充于胶囊壳制成，其中，盐酸美金刚缓释微丸由药用空白丸芯为起始母核，将主药盐酸美金刚与适宜辅料溶解后形成包衣液，流化床底喷包衣形成含药层，由内向外依次流化床包衣形成隔离层和缓释层，制得盐酸美金刚缓释微丸；多奈哌齐速释颗粒是由主药盐酸多奈哌齐与适宜辅料湿法制粒而成，将缓释微丸与速释颗粒按照一定主药比例填充入同一个胶囊即得。

A quick release of memantine hydrochloride sustained-release donepezil compound capsule

The invention provides a quick release of memantine hydrochloride sustained-release donepezil compound capsule, the compound capsule by memantine hydrochloride sustained-release pellets and donepezil hydrochloride quick release particles filled in the capsule shell which is made of memantine hydrochloride sustained-release pellets by medicinal blank pellets for starting the parent nucleus, the main ingredient of memantine hydrochloride to form coating liquid with appropriate excipients dissolved, fluidized bed spray coating is formed containing layer from inside to outside the fluidized bed coating isolation layer is formed and sustained release layer, preparation of memantine hydrochloride sustained-release pellets; donepezil quick release granule is the main drug salt acid donepezil and excipients wet granulation, the sustained-release pellets and quick release particles in accordance with the a drug with a capsule filling ratio is.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊
本专利技术属于医药制剂领域，公开了一种治疗中度至重度阿尔茨海默氏型老年性痴呆症的药物组合物，具体涉及一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊及其制备方法。
技术介绍
盐酸美金刚(Memantinehydrochloride)是具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗剂，作用于大脑中的谷酰胺系统。在老年性痴呆患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，据报道，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴呆症；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病，因此调控退化的谷氨酸神经元的突触活性可以治疗老年痴呆症。研究表明直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点，即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗作用，因此部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用；NMDA拮抗剂具有防止由于条件变化而神经元损伤和死亡的可能性，包括神经性疼痛、阿尔茨海默氏病、舞蹈病和爱滋病导致的痴呆。盐酸美金刚作为NMDA受体拮抗剂，早期主要用于治疗帕金森病和脑器质性疾病，近年来已被广泛用于治疗老年痴呆症(AD)，目前其治疗痴呆精神行为症状(BPSD)的可能机制如下：①抑制脑内Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低脑脊液中磷酸化Tau蛋白的浓度；③能够调整中枢神经递质的平衡；④增加边缘皮质脑源性神经营养因子(BDNF)的浓度。盐酸美金刚能够通过上述机制发挥作用，从而改善痴呆患者的日常生活能力和运动功能，其有效性亦得到大量临床研究的证明。盐酸美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，盐酸美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，盐酸美金刚可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明美金刚用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中有统计学意义的显著改善。盐酸多奈哌齐是一种高度特异性的药物，它能够可逆性地抑制脑内乙酰胆碱酯酶，但对外周系统的乙酰胆碱酯酶几乎没有作用。由于盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的特异性抑制作用，大量临床研究证明其对老年痴呆症(AD)治疗的疗效相对较好且副作用较小，与相关报道一致，目前已作为治疗AD的首选药物。痴呆精神行为症状(BPSD)具体发生机制目前仍未弄清，相关研究表明兴奋性氨基酸(EAA)能导致神经兴奋性中毒死亡，形成类似AD的神经元纤维缠结，而通过阻断或调节谷氨酸受体的某些亚型能使神经元免受EAA的兴奋性作用。近年来相关研究发现中枢EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)而产生的氨酸兴奋性毒性在BPSD中起重要的作用，因此NMDA受体拮抗剂可用于临床治疗BPSD。目前认为早老性痴呆认知障碍的发病机制部分与胆碱能神经传递功能的低下有关。盐酸多奈哌齐可能通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用。它可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度。美国精神病学会(APA)在AD诊疗指南中指出：联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI可让患者更有效获益，研究显示两者联合应用有相互增效的作用。国内一项盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗中、重度阿尔茨海默病的临床研究中，通过ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表评分的方式，对盐酸美金刚联用多奈哌齐对比单用多奈哌齐组在中、重度阿尔茨默病的疗效进行对比研究，结果显示ADAS-cog、ADL、MMSE量表评分两者均无显著差异(P>0.05)，但治疗后的联用药物组在神经精神症状问卷(NPI)评分(5.9±2.8)分低于单用多奈哌齐组的(10.7±2.1)评分，提示盐酸美金刚联用多奈哌齐对阿尔茨默病精神改善方面可能优于单用组；另外根据不良反应结果，两组药物均不良反应较少，且差异不显著(P>0.05)，提示药物联用后副作用方面仍然未有较大的改变，副作用较少，可以安全使用。综上，盐酸美金刚联用多奈哌齐对中、重度阿尔茨海默病疗效优于单用多奈哌齐组，且毒副作用较少，值得临床推广应用。多数阿尔茨海默型痴呆患者具有认知能力降低以及吞咽困难等特征，如果必须每天服用一次盐酸多奈哌齐以及每天两次服用盐酸美金刚，其服药频率及给药剂量均较高，难以保证患者依从性，且增加了陪护人员的负担。现有技术中，也有盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐作为复方制剂使用的报道，如中国专利2015106475920描述了一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊，但因配方问题，无法达到多奈哌齐部分10min释放85％以上的要求，以及盐酸美金刚部分持续释放24小时的要求。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊，每日只需给药一次，减少了给药频率和给药剂量，提高了患者依从性，药物释放稳定，并提出了一种该复方胶囊的制备方法。为解决以上技术问题，本专利技术通过以下技术方案实现：设计一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊，包括盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒。优选的，所述盐酸美金刚缓释微丸由内到外依次包括空白丸芯、含药层、隔离层和缓释包衣层。其中，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、预交化淀粉丸芯、糊精丸芯、蔗糖丸芯中的一种或多种。所述盐酸多奈哌齐速释颗粒采用湿法制粒，粒径为0.4～0.8mm。更优选为0.5～0.7mm。所述盐酸美金刚缓释微丸与所述盐酸多奈哌齐速释颗粒的重量比为1:(1～2.5)。所述主药比例盐酸美金刚：盐酸多奈哌齐重量比为(14～28):1。其中所述的含药层盐酸美金刚的重量百分比为10％～30％，优选15％～25％。其含药层除有效成分盐酸美金刚，还包括乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、滑石粉其中的一种或多种。其中所述隔离层的增重范围在3％-10％，其中优选4％-8％，其隔离层包衣液为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅，水中的一种或多种。其中，缓释包衣层的缓释包衣材料包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂其中的一种或多种。优选地为乙基纤维素、羟丙基纤维素。本专利技术所述的盐酸美金刚缓释微丸，还可包括增塑剂：选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯其中的一种或多种。优选地为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯。本专利技术所述的盐酸多奈哌齐颗粒，除有效成分盐酸多奈哌齐，还包括填充剂、崩解剂和粘合剂。填充剂选自乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预交化淀粉其中的一种或多种，优选地为乳糖和甘露醇；所述的崩解剂选自微晶纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素其中的一种或多种，优选地为微晶纤维素和羧甲基淀粉钠；所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、水其中的一种或多种，优选地为聚维酮和水；润滑剂选择二氧化硅、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠其中的一种或多种，优选地为二氧化硅和硬脂酸镁。本专利技术进一步提供上述盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备(1)含药微丸制备：含药微丸包括以下重量份的原料：空白丸芯50～70份、盐酸美金刚15～25份、粘合剂5～15份、润滑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸美金刚缓释‑多奈哌齐速释复方胶囊，所述胶囊内容物为盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒，其特征在于：其中盐酸美金刚与盐酸多奈哌齐的重量比例为14～28:1，所述盐酸美金刚缓释微丸由内到外依次包括空白丸芯、含药层、隔离层和缓释包衣层，所述盐酸多奈哌齐速释颗粒采用湿法制粒，粒径为0.4～0.8mm；所述盐酸美金刚缓释微丸与所述盐酸多奈哌齐速释颗粒的重量比为1:1～2.5。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊，所述胶囊内容物为盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒，其特征在于：其中盐酸美金刚与盐酸多奈哌齐的重量比例为14～28:1，所述盐酸美金刚缓释微丸由内到外依次包括空白丸芯、含药层、隔离层和缓释包衣层，所述盐酸多奈哌齐速释颗粒采用湿法制粒，粒径为0.4～0.8mm；所述盐酸美金刚缓释微丸与所述盐酸多奈哌齐速释颗粒的重量比为1:1～2.5。2.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：其中所述的含药层盐酸美金刚的重量百分比为10％～30％，优选15％～25％。其含药层除有效成分盐酸美金刚，还包括乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、滑石粉其中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：其中所述隔离层的增重范围在3％-10％，其中优选4％-8％，其隔离层包衣液为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅，水中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：其中，缓释包衣层的缓释包衣材料包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂其中的一种或多种。优选地为乙基纤维素、羟丙基纤维素。5.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸，还可包括增塑剂：选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯其中的一种或多种。优选地为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯。6.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：本发明所述的盐酸多奈哌齐颗粒，除有效成分盐酸多奈哌齐，还包括填充剂、崩解剂和粘合剂。填充剂选自乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预交化淀粉其中的一种或多种，优选地为乳糖和甘露醇；所述的崩解剂选自微晶纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素其中的一种或多种，优选地为微晶纤维素和羧甲基淀粉钠；所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、水其中的一种或多种，优选地为聚维酮和水；润滑剂选择二氧化硅、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠其中的一种或多种，优选地为二氧化硅和硬脂酸镁。7.权利要求1所述的复方胶囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备(1)含药微丸制备：含药微丸包括以下重量份的原料：空白丸芯50～70份、盐酸美金刚15～25份、粘合剂5～15份、润滑剂5～15份；搅拌状态下将所述粘合剂加入95％乙醇中，待溶解完全后依次加入所述盐酸美金刚和润滑剂，搅拌均匀，得到上药溶液，将上药溶液喷雾包衣于所述空白丸芯上，干燥后，得到含药微丸；(2)隔离微丸制备：含药微丸包括以下重量份的原料：含药微丸88～98份、粘合剂2～5份、增塑剂0.1～1份、润滑剂1～3份；将所述粘合剂加入纯化水中搅拌使溶解，再加入所述增塑剂和润滑剂搅拌均匀作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包裹于所述含药微丸上，干燥后，得到隔离微丸；(3)缓释微丸制备：缓释微丸包括以下重量份的原料：隔离微丸85～95份、粘合剂5～10份、增塑剂1～3份、崩解剂0.5～1.5份；搅拌状态下将所述粘合剂溶解于95％乙醇中，再依次加入所述增塑剂和崩解剂，溶解均匀后作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包裹于所述隔离微丸上，干燥后，得到盐酸美金刚缓释微丸；步骤二：盐酸多奈哌齐速释颗粒的制备：盐酸多奈哌齐速释颗粒包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐10～20份、填充剂40～60份、崩解剂30～50份、润滑剂0.1～1份、硬脂酸镁0.1～1份；取过80目筛网的所述盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥至水分含量不大于2wt％，再经35目筛网整粒，然后加入所述硬脂酸镁混合均匀，即得盐酸多奈哌齐速释颗粒；步骤三：装胶囊将所得盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒按一定主药比例填充胶囊，即得盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊。8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备：含...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丽，董永生，孙卫东，余艳玲，
申请(专利权)人：河南中帅医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41