一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药制剂领域，具体公开了一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法。本发明专利技术所述阿普斯特固体分散体制剂包括阿普斯特、聚维酮、特定的润滑剂以及特定的崩解剂和稀释剂。本发明专利技术制剂的溶出效果、生物利用度和稳定性，利于阿普斯特固体分散体制剂的工业化生产。

A Apusite solid dispersion preparation and preparation method thereof

The present invention relates to the field of pharmaceutical preparations, in particular discloses a Apusite solid dispersion preparation and preparation method thereof. The Apps Te solid dispersion formulations of the present invention include Apps Te, povidone, specific lubricants, and a specific disintegrating agent and diluent. The formulations of the invention dissolution effect, bioavailability and stability, conducive to industrial production of Apusite solid dispersion preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法
本专利技术涉及医药制剂领域，具体涉及一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法。
技术介绍
阿普斯特（apremilast）是Celgene研发的PDE4抑制剂，目前临床开发类风湿性关节炎、银屑病关节炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等多个适应症。2014年3月21日FDA批准第一个适应症--成人活动性银屑病关节炎（psoriaticarthritis,PsA）。商品名：OTEZLA®（FDA作为上市后要求，生产商将通过一项妊娠注册研究评估该药物对妊娠女性的暴露效应。）三项临床试验评价了阿普斯特治疗PsA的安全性和有效性，阿普斯特组与安慰剂组的ACR20应答率分别为32-41%、18-19%。阿普斯特是一个全新作用机制的口服抗风湿药物，与目前临床常用的anti-TNF单抗有区别，EvaluatePharma预测2018年销售额为12.19亿美元。阿普斯特的销售额预计最高将达到20亿美元。主要拓展适应症为类风湿关节炎和特异性皮炎。2014年7月14日Celgene公司宣布强制性脊髓炎3期临床失败，下一步研究人员计划将治疗周期由现在的16周延长至52周以观察药物疗效。与同类相比阿普斯特具有以下优势：它可抑制多种促炎症介质（PDE-4、TNF-α、IL-2、干扰素r、白三烯、NO合成酶）的生成而发挥抗炎作用；磷酸二脂酶4（PDE4）选择性抑制剂，除批准用于银屑病性关节炎外，2014年9月FDA批准用于光疗或全身疗法的中重度治疗斑块状银屑病患者。是首个也是唯一获准用于治疗斑块状银屑病的PDE4抑制剂；临床试验显示，OTEZLA可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑；临床试验证明阿普斯特耐受性好，不良反应较小，临床试验中Otezla治疗组与安慰剂比较，患者显示PsA体征和症状的改善，包括触痛、关节肿胀和身体功能；其他适应症正在做临床，如风湿性关节炎、强制性脊髓炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等。市场潜力较大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法，本专利技术提供如下技术方案：一种阿普斯特固体分散体颗粒剂，包括阿普斯特、聚维酮和润滑剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。在本专利技术的一些实施方式中，所述润滑剂可进一步选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种；更进一步地，所述润滑剂可选自：十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁两种；十二烷基硫酸钠和滑石粉两种；二氧化硅和硬脂酸镁两种；或十二烷基硫酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁三种。其中，对于多种润滑剂之间的比例不做限定，但在本专利技术的一些实施方式中，十二烷基硫酸钠与硬脂酸镁、二氧化硅之间的比例为1:1:4，十二烷基硫酸钠与滑石粉之间的比例为1:2。在本专利技术的一些实施方式中，以重量份计，所述所有剂型包括1-10份阿普斯特、２0-2０0份聚维酮和2-6份润滑剂；所述重量份可以采用任何常规的重量单位以具体形式表示，如微克、毫克、克、千克、两、斤、公斤等，例如，所述颗粒剂以mg为重量份的具体表现形式，包括５-20mg阿普斯特、２0-2０0mg聚维酮和2-6mg润滑剂。在本专利技术的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。在本专利技术的一些实施方式中，所述颗粒剂的组成进一步的可按照如下方式：本专利技术所述颗粒剂装填胶囊壳即为胶囊制剂，因此本专利技术还提供了一种阿普斯特固体分散体胶囊，包括本专利技术所述颗粒剂和胶囊壳。本专利技术还提供了所述颗粒剂的制备方法，将阿普斯特、聚维酮和部分润滑剂混匀通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂；或将阿普斯特和聚维酮溶于有机溶剂中，通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，添加润滑剂后获得所述颗粒剂；其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备，以二氧化硅为所述部分润滑剂。此外，本专利技术还提供一种阿普斯特固体分散体片剂，包括阿普斯特、聚维酮、润滑剂、崩解剂和稀释剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上；所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上。在本专利技术的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。在本专利技术的一些实施方式中，所述片剂的组成进一步的可按照如下方式：方式一：组分重量份阿普斯特1０聚维酮K30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2片重192方式二：组分重量份阿普斯特20聚维酮K30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2片重207方式三：组分重量份阿普斯特30聚维酮K30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2片重212本专利技术还提供了所述片剂的制备方法，将阿普斯特和聚维酮溶于有机溶剂中，并通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，然后加入润滑剂、崩解剂和稀释剂混合压片，获得所述片剂；或将阿普斯特、聚维酮和部分润滑剂混合通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加崩解剂、稀释剂以及剩余润滑剂混合压片，获得所述片剂；其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备，以二氧化硅为所述部分润滑剂。具体实施方式本专利技术公开了一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法，方法如下：1、熔体挤出法取处方量的阿普斯特与聚维酮，加入部分润滑剂，混匀，置双螺杆挤出机中挤出该混合物，挤出过程中，对挤出筒施加真空对熔体经行脱气，穿过两个对转砑光滚筒，将该挤出物砑光，随后对研磨前冷却，获得固体分散体。2、喷雾干燥法将处方量的阿普斯特、聚维酮，溶于有机溶剂中(丙酮：甲醇v/v＝1:1-2、)，喷雾干燥，进风温度85-90℃，风量20-25kg/hr，雾化压力0.5-0.75bar，雾化气流量1.5-2.0kg/hr，供液流4.5-5.0ml/min，得到的喷雾干燥粉末置45-60℃下真空干燥24小时，获得固体分散体。3、溶剂蒸发法将处方量的阿普斯特、聚维酮，溶于有机溶剂中(丙酮：无水乙醇v/v＝2:1、丙酮：二氯甲烷v/v＝3:1、甲醇：二氯甲烷v/v＝4:1或丙酮：甲醇v/v＝3:1)的溶剂中，在55-60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥1-3h，转入真空干燥箱内，40-65℃干燥48h后过80目筛粉碎，获得固体分散体。下面结合实施例，进一步阐述本专利技术。实施例1：阿普斯特固体分散体片剂处方：组分重量份阿普斯特1０聚维酮K30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2片重192制剂工艺：溶剂蒸发法将取处方量的阿普斯特、聚维酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:3)的溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿普斯特固体分散体颗粒剂，其特征在于，包括阿普斯特、聚维酮和润滑剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷 基硫酸钠中的一种或两种以上。

【技术特征摘要】
1.一种阿普斯特固体分散体颗粒剂，其特征在于，包括阿普斯特、聚维酮和润滑剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。2.根据权利要求1所述颗粒剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种。3.根据权利要求1所述颗粒剂，其特征在于，以重量份计，包括1-10份阿普斯特、20-200份聚维酮和2-6份润滑剂。4.权利要求1所述颗粒剂的制备方法，其特征在于，将阿普斯特、聚维酮和部分润滑剂混匀通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂；或将阿普斯特和聚维酮溶于有机溶剂中，通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，添加润滑剂后获得所述颗粒剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，以重量份计，各原料重量份为1-10份阿普斯特、20-200份聚维酮和2-6份润滑剂。6.一种阿普斯特固体分散体胶囊，其特征在于，包括权利要求1-3任意一项所述颗粒剂和胶囊壳。7.一种阿普斯特固体分散体片剂，其特征在于，包括阿普斯特、聚维酮、润滑剂、崩解剂和稀释剂；所述润滑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雪峰，
申请(专利权)人：佛山市腾瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44