非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用。该非诺贝特固体分散体主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成；所述非诺贝特的质量含量为10‑40％，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:0.2‑10；所述高分子载体材料选自共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种。本发明专利技术的非诺贝特固体分散体具有良好的体外溶出效果以及体内生物利用度，且粉体流动性好，药物的物理稳定性好。

Fenofibrate solid dispersion, process for the preparation thereof and use thereof

The invention relates to a fenofibrate solid dispersion, a preparation method and an application thereof. The fenofibrate solid dispersion by fenofibrate, mesoporous silica and polymer carrier materials prepared; the content of fenofibrate was 10 40%, the mesoporous silica and polymer carrier materials of the mass ratio of 1:0.2 10; the polymer carrier materials from copovidone, povidone, polyethylene glycol polyethylene glycol / vinyl caprolactam / vinyl acetate copolymer in at least one. The fenofibrate solid dispersion of the invention has good dissolution effect in vitro and bioavailability in vivo, and the powder has good fluidity and good physical stability of the medicine.

【技术实现步骤摘要】
非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及一种非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用。
技术介绍
非诺贝特(Fenofibrate，FNB)，化学名称为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，为第二代苯氧芳酸类降血脂药物，临床上主要用于治疗IIa、IV、IIb以及III型高脂蛋白血症以及内源性高甘油三酯血症，目前为贝特类药物中使用最多的药物。非诺贝特具有较强的亲脂性，在水中溶解度低，其低溶解度导致药物在胃肠道吸收不完全，且吸收受食物影响大，该药与食物同服和单独服用两者的体内吸收率相差约为35％，此外，非诺贝特还有肝脏首过效应，这些原因均导致其在体内生物利用度低。因此如何提高非诺贝特的溶出度，从而提高其生物利用度，是非诺贝特制剂研究与开发过程中需要解决的一个重要问题。目前已上市的非诺贝特制剂主要有微粉化片剂、纳米晶片剂、自乳化脂质硬胶囊、咀嚼片、缓释胶囊等，但占国内市场主导的仍为法国利博福尼制药公司的微粉化产品其市场占有率约为90％。但微粉化产品由于其粒径小，比表面积大，颗粒容易聚集，引起制剂存放的稳定性问题，因此有必要采用其他稳定性更高的制剂手段提高非诺贝特的体外溶出度，从而提高其体内生物利用度。目前用于提高药物溶出度的技术包括微粉化技术、自乳化技术、纳米结晶技术、固体分散体技术以及二氧化硅吸附技术等。介孔二氧化硅是一类具有规则有序的孔道结构、孔径大小在2-30nm之间的无机二氧化硅多孔材料，因其具有较大的比表面积、较高的孔隙率、尺寸形态均一的孔道，故而在难溶性药物传递方面作为药物载体具有独特的优势：(1)介孔二氧化硅较大比表面积及孔容能装载大量药物分子，并且药物载入孔道之后，虽然以高能量的无定形状态存在，但是由于空间阻碍作用，孔道中药物重结晶被有效抑制，因而无定形药物的稳定性增加；(2)在药物溶出过程中，载体较大的比表面积又能够增加药物与溶出介质的接触面积，有利于溶出介质的渗透；(3)介孔二氧化硅表面丰富的亲水性硅醇基能够改善难溶性药物的润湿性。基于上述诸多优点，介孔二氧化硅可作为口服给药载体用于改善难溶性药物的溶出及其无定形状态的稳定性，进而提高难溶性药物的体内生物利用度。但是也正因为介孔二氧化硅的比表面积大，密度小，所以粉末比较蓬松，流动性极差。在固体制剂生产过程中，粉末流动性较差不仅影响正常混合、填充等操作，还会对制剂质量，如重量差异和含量均匀度等造成影响。因此如何提高粉末的流动性是介孔二氧化硅在应用中必须解决的一大问题。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种非诺贝特固体分散体。该固体分散体主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成，既能保证药物长期稳定的高度分散状态，又能克服介孔二氧化硅制剂粉体流动性差的问题。具体技术方案如下：一种非诺贝特固体分散体，主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成；所述非诺贝特的质量含量为10-40％，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:0.2-10；所述高分子载体材料选自共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种。在其中一些实施例中，所述高分子载体材料为共聚维酮。共聚维酮又称为N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物，简称PVP/VA。在其中一些实施例中，所述共聚维酮为PVP/VA64。在其中一些实施例中，所述介孔二氧化硅为介孔二氧化硅SBA-15。在其中一些实施例中，所述非诺贝特的质量含量为15-25％。在其中一些实施例中，所述非诺贝特的质量含量为18-22％。在其中一些实施例中，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:1-7。在其中一些实施例中，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:1-2。在其中一些实施例中，所述非诺贝特固体分散体由非诺贝特、介孔二氧化硅SBA-15和PVP/VA64制备而成；所述非诺贝特的质量含量为18-22％，所述介孔二氧化硅SBA-15和PVP/VA64的质量比为1:1-2。本专利技术还提供了一种上述非诺贝特固体分散体的制备方法。具体技术方案如下：一种上述的非诺贝特固体分散体的制备方法，包括以下步骤：将非诺贝特溶于无水乙醇中，加入介孔二氧化硅，搅拌4-8h，浓缩除去乙醇，即得负载有非诺贝特的介孔二氧化硅；将负载有非诺贝特的介孔二氧化硅与高分子载体材料研磨混匀，加入到双螺杆热熔挤出机中，粉碎双螺杆热熔挤出机挤出的混合物，即得所述的非诺贝特固体分散体。在其中一些实施例中，所述双螺杆热熔挤出机的挤出温度为110-150℃，转速为50-120转/分钟。在其中一些实施例中，所述双螺杆热熔挤出机的挤出温度为125-135℃，转速为60-100转/分钟。本专利技术还提供了上述非诺贝特固体分散体的应用。具体技术方案如下：上述的非诺贝特固体分散体在制备非诺贝特速释制剂中的应用。所述制剂的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或干混悬剂等。本专利技术的非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用具有以下优点和有益效果：(1)本专利技术以介孔二氧化硅作为载体装载非诺贝特，再与高分子载体材料制备成非诺贝特固体分散体，该非诺贝特固体分散体具有良好的体外溶出效果以及体内生物利用度，且粉体流动性好，克服了介孔二氧化硅制剂粉体流动性差的问题，改善了制剂加工性，拓宽了介孔二氧化硅在难溶性药物传递领域的应用，能够充分发挥介孔二氧化硅在难溶性药物传递方面作为药物载体的独特的优势。(2)无定形固体分散体因其中的药物高度分散而具有较高的溶出速度，但同时存在着药物聚集与重结晶的问题，物理稳定性不够好。本专利技术的非诺贝特固体分散体中引入了介孔二氧化硅，由于介孔二氧化硅纳米孔道的尺寸限制效应，阻止了无定形药物的重结晶，提高了被装载的非诺贝特的物理稳定性。(3)本专利技术的非诺贝特固体分散体通过将介孔二氧化硅的吸附技术与固体分散体技术相结合，对非诺贝特的体外溶出效果以及体内生物利用度具有协同增效的作用。因非诺贝特以分子或无定形状态高度均匀分散在高分子载体材料中，而具有较高的溶出速度；同时由于介孔二氧化硅载体具有较大的比表面积增加了非诺贝特与溶出介质的接触面积，有利于溶出介质的渗透，加上二氧化硅表面丰富的亲水性硅醇基对非诺贝特润湿性具有改善作用。两方面协同作用能够显著改善非诺贝特的体外溶出效果，提高其体内生物利用度，并且在较长的一段时间内非诺贝特能够保持良好的物理和化学稳定性。(4)本专利技术应用热熔挤出技术制备非诺贝特固体分散体，该技术自动化程度高、工艺简单、并且不需有机溶剂，避免了常规固体分散体制备过程中大量有机溶剂的使用，并且制备得到的挤出物经粉碎后得到的粉体流动性较佳，有利于后续的制剂加工操作及质量控制。本专利技术将热熔挤出技术和介孔二氧化硅吸附技术结合，实现了两种技术的优势互补，制备得到了具有良好的物理稳定性与制剂加工性的非诺贝特固体分散体。附图说明图1为实施例1制备的介孔二氧化硅SBA-15的扫描电镜图和透射电镜图，其中A为扫描电镜的平行方向，B为扫描电镜的垂直方向，C为透射电镜图；图2为实施例1制备的介孔二氧化硅SBA-15的N2吸附-脱吸附等温曲线及孔径分布曲线图；图3为实施例2制备的各处方非诺贝特固体分散体及其对照组的X射线粉末衍射图；图4为实施例4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非诺贝特固体分散体，其特征在于，主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成；所述非诺贝特的质量含量为10‑40％，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:0.2‑10；所述高分子载体材料选自共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种。

【技术特征摘要】
1.一种非诺贝特固体分散体，其特征在于，主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成；所述非诺贝特的质量含量为10-40％，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:0.2-10；所述高分子载体材料选自共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种。2.根据权利要求1所述的非诺贝特固体分散体，其特征在于，所述高分子载体材料为共聚维酮。3.根据权利要求2所述的非诺贝特固体分散体，其特征在于，所述共聚维酮为PVP/VA64。4.根据权利要求1所述的非诺贝特固体分散体，其特征在于，所述介孔二氧化硅为介孔二氧化硅SBA-15。5.根据权利要求1-4任一项所述的非诺贝特固体分散体，其特征在于，所述非诺贝特的质量含量为15-25％。6.根据权利要求1-4任一项所述的非诺贝特固体分散体，其特征在于，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:1-7。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，牛博艺，吴巧利，权桂兰，潘昕，
申请(专利权)人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司，中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44