一种抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物，属于医药技术领域。所述的粉针剂组合物的组成为：奈拉滨和精氨酸；所述的奈拉滨为晶体，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示。本发明专利技术所提供的奈拉滨的新晶体不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯度高，流动性及水溶性好，稳定性高，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶体化合物制得的粉针剂组合物不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。

An anticancer drug nelarabine injection composition

The invention relates to an anti tumor drug nelarabine injection composition, which belongs to the technical field of medicine. The composition of powder composition for nelarabine and arginine; the nelarabine crystal, the use of X X-ray powder diffraction diagram of Cu K ray measurement as shown in figure 1. The crystal structure of new crystal of nelarabine is different from the existing technology provided by the invention, through the test, found the new crystal compounds of high purity, fluidity and good water solubility, high stability, easy moisture absorption, safe and reliable clinical application by using powder compositions prepared not only the new crystal high purity, low impurity content, good clarity, but also can ensure the production of packing efficiency, small load difference, the adverse reaction rate is greatly reduced, the stability is better.

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物
本专利技术属于医药
，涉及一种抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物。
技术介绍
奈拉滨化学名为2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤（ara-G）的前体药，2005年已被批准上市，可用于治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL）。结构式如下：奈拉滨为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，在水中溶解度约为8-9mg/ml（25℃，pH=4-10）。由于奈拉滨在水中的溶解性较差，这在一定程度上限制了其在医药上的应用。“奈拉滨的合成研究进展”[梁平，尹先清，李卫佳.精细化工中间体，2008，38（5）：8-10]、CN101348511A、CN101092441A均公开了一种将奈拉滨加入甲醇混合加热至回流，搅拌使物料溶解，趁热过滤，滤液浓缩，搅拌下加入无水乙醇、乙醚，冷却放置析晶的方法。专利CN101348511A公开了奈拉滨的合成及精制，其中奈拉滨结晶的制备方法包括：奈拉滨加入甲醇混合加热至回流，溶解后趁热过滤，滤液浓缩，搅拌下加入乙醇或乙醚，放置冷却析晶，过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得到奈拉滨结晶。专利CN103172687A公开了一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法，其制备方法为：取奈拉滨粗品，投入无水甲醇中，加热至回流；奈拉滨粗品溶解后加入活性炭回流，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温，析晶，抽滤，冰甲醇洗涤滤饼得到奈拉滨结晶化合物。专利CN103191051A公开了一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法，其药物活性成分为奈拉滨和氯化钠，其中，所述奈拉滨为一种奈拉滨结晶化合物，该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱如图5所示。本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。本专利技术经过大量的研究，得到了一种不同于现有技术的奈拉滨新晶体化合物，通过试验验证，发现该新晶体化合物纯度高，流动性及水溶性好，稳定性高，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶体化合物制得的粉针剂组合物不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于提供一种抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物。为了完成本专利技术的目的，采用的技术方案为：本专利技术公开一种抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物，所述的粉针剂组合物的组成为：奈拉滨1重量份，精氨酸0.1-0.3重量份；所述的奈拉滨为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术的第一优选技术方案为所述的粉针剂的组成为：奈拉滨1重量份，精氨酸0.2重量份。本专利技术的第二优选技术方案为所述的粉针剂组合物的制备方法包括以下步骤：（1）按比例称取奈拉滨晶体和精氨酸，充分混合；（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。本专利技术公开上述粉针剂组合物中的奈拉滨晶体的制备方法，包括以下步骤：（1）将奈拉滨粗品加入有机溶剂1中，加热至70～80℃，搅拌0.5～1.5小时；（2）待奈拉滨粗品完全溶解，加入活性炭，继续升温至回流，保温10～30分钟，趁热过滤，滤液浓缩；（3）搅拌下加入有机溶剂2，放置冷却至室温；（4）继续放置1～3小时，冰浴降温至-15℃～-5℃析晶，养晶6～10小时，过滤，用少量冷却到0℃的无水乙醇洗涤晶体至少1次，干燥，得奈拉滨晶体。本专利技术中，所述的奈拉滨粗品可以是采用现有技术的方法所公开的奈拉滨的合成方法制备得到的奈拉滨，也可以是市售的奈拉滨原料药。本专利技术的奈拉滨晶体的制备方法中，其中，步骤（1）中所述奈拉滨粗品与有机溶剂1的质量体积比为1g:10～12ml。步骤（2）中所述活性炭的质量为奈拉滨粗品质量的0.1～0.3%。步骤（3）中所述有机溶剂2与有机溶剂1的体积比为1:0.25～0.50。步骤（4）中所述干燥为减压干燥，干燥温度控制在50℃以下，压力控制在5～15mmHg，干燥时间为10～15小时。步骤（1）中所述有机溶剂1为乙醇或乙腈或二者1:1的混合物，步骤（3）中所述有机溶剂2为异丙醇。固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。本专利技术进一步通过实施例和实验例，惊喜地发现本专利技术的奈拉滨晶体化合物较现有技术相比提高了水溶性，且生物利用度高、稳定性好、收率高、纯度高，在一定程度上拓宽了其在医药上的应用。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：（1）本专利技术所提供的奈拉滨晶体是一种不同于现有技术的奈拉滨晶体，该晶体能显著提高奈拉滨在水中的溶解度，且流动性好，不易吸湿。（2）本专利技术所提供的奈拉滨晶体具有生物利用度高、药效显著、稳定性高、收率高，纯度高等优点，有助于药物给药途径的选择设计以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。（3）本专利技术所提供的奈拉滨晶体化合物的制备方法操作简便，是一种经济可行、适合工业化大生产的方法。（4）利用奈拉滨新晶体化合物制得的粉针剂组合物不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的奈拉滨晶体的X-射线粉末衍射图谱。图2为本专利技术实施例1制备的奈拉滨晶体化合物的热分析图谱。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。实施例1：奈拉滨晶体的制备（1）将10g奈拉滨粗品加入110ml乙醇和乙腈（1:1）的混合物中，加热至75℃，搅拌1小时；（2）待奈拉滨粗品完全溶解，加入活性炭0.02g，继续升温至回流，保温20分钟，趁热过滤，滤液浓缩；（3）搅拌下加入330ml异丙醇，放置冷却至室温；（4）继续放置2小时，冰浴降温至-10℃析晶，养晶8小时，过滤，用少量冷却到0℃的无水乙醇洗涤晶体至少1次，减压干燥（干燥温度控制在50℃以下，压力控制在10mmHg，干燥时间为12小时），得奈拉滨晶体化合物9.875g，收率98.75%，纯度99.99%。所制得的奈拉滨晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.9°、8.9°、11.5°、19.1°、25.6°、29.7°、33.9°处显示有特征衍射峰，使用Cu-Kα射线测量得到如图1所示的X射线粉末衍射图谱，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。与现有技术各晶型的X-射线粉末衍射图谱进行对比，明显发现本专利技术奈拉滨晶型化合物不同于现有技术。采用卡尔·费休水分测定法测定KF为0.39%，所以本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物，其特征在于，所述的粉针剂组合物的组成为：奈拉滨1重量份，精氨酸0.1‑0.3重量份；所述的奈拉滨为晶体，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物，其特征在于，所述的粉针剂组合物的组成为：奈拉滨1重量份，精氨酸0.1-0.3重量份；所述的奈拉滨为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨献美，
申请(专利权)人：临沂草之美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37