小体积口腔经粘膜剂型制造技术

提供了包含预定量的药物活性药剂的小体积口腔经粘膜剂型或

Small size oral mucosa preparation

A small oral mucosal dosage form or a drug containing a predetermined amount of a pharmaceutically active agent is provided

【技术实现步骤摘要】
小体积口腔经粘膜剂型本申请是2007年01月08日提交的专利技术名称为“小体积口腔经粘膜剂型”的第200780007142.9中国专利技术专利申请的分案申请。对其它申请的交叉引用本申请要求于2006年1月6日提交的美国临时申请第60/756,937号的优先权，其公开以其整体通过引用并入本文。专利
本专利技术提供在此称为的具有各种尺寸和特征的小体积口腔经粘膜药物递送剂型及其使用方法。专利技术背景目前，口服给药用于治疗许多疾病状态的标准治疗方案明显受疗效和毒性两方面的限制。在其它因素中，给药途径、制剂和剂量控制促成了这些限制。可重现并且有效的药物递送技术是活跃的研究领域，而且受控制的药物递送系统与常规剂型相比具有许多优势，包括效果增强、毒性减少以及患者耐受性改善和更方便。这与疼痛尤其是急性、间歇性和爆发性疼痛的治疗特别相关。用于治疗诸如疼痛的许多医学疾病状态的基于各种给药途径的药物和新的改善剂型的开发正在进行之中。仍然亟需开发没有在用目前可商购剂型的药物中见到的效果水平波动的更安全的药物剂型。目前可用的治疗疼痛的治疗方案通常由于起效慢、不稳定而且难以调控剂量而不能为患者提供充分或者稳定的治疗效果，使得医学疾病状态不能被有效地治疗。美国专利第6,974,590号、第6,764,696号、第6,641,838号、第6,585,997号、第6,509,036号、第6,391,335号、第6,350,470号、第6,200,604号和美国专利公开第20050176790号、第20050142197号和第20050142198号描述了诸如芬太尼及其同类物的活性化合物与起泡剂联合的药物组合，所述起泡剂用作渗透增强剂以影响活性化合物经颊、舌下和齿龈粘膜的渗透性。美国专利第6,761,910和6,759,059号和美国专利公开第20040213855号公开了通过舌下给予具有通过生物粘附和/或粘膜粘附促进剂粘附到载体颗粒表面的至少一种药物活性剂的微粒的基本无水的有序混合物治疗诸如疼痛的急性病症的药物组合物。美国专利第6,759,059号公开了使用尺寸大约100mg的药片舌下给予芬太尼或其药物可接受盐的组合物和方法。美国专利第5,800,832号和第6,159,498号(Tapolsky等人)以及美国专利公开第20030194420号和第20050013845号公开了水溶性的、可生物降解的药物递送装置，如粘附于粘膜表面的具有粘附层和背衬层的双层薄膜盘，所述粘附层和背衬层均为水溶性的。美国专利第6,682,716、6,855,310、7,070,762和7,070,764和(Rabinowitz，etal.)公开了经由吸入途径递送止痛剂，所使用的方法包括：a)将止痛药物在固体支持物上的薄层加热以形成蒸汽；和b)使空气流经所述加热的蒸汽以产生气溶胶颗粒。美国专利第6,252,981号(Zhangetal.)公开了口腔粘膜药物递送作为全身药物递送制剂的可选方法以及口腔经粘膜递送药物的方法。该专利技术提供了在具有固体形式的助溶剂的固体溶液中包含固体药剂、并产生固体溶液的药物制剂。该固体溶液制剂还可以根据需要与与缓冲剂和其它赋形剂组合以有助于药物的制造、储存、给药和通过口腔粘膜组织的递送。该制剂能够与各种口腔经粘膜递送剂型一起使用，如片剂、锭剂、棒棒糖、口香糖以及颊或粘膜贴片。还可参见Zhang等人，ClinPharmacokinet.2002；41(9)：661-80。许多治疗疼痛的经粘膜剂型目前正在临床开发中，实例包括口腔吗啡喷雾剂和口腔芬太尼喷雾剂(GenerexBiotechnology)和用于舌下给药的口服速溶芬太尼片(RapinylTM；EndoPharmaceuticals)。目前可商购的两种经粘膜芬太尼制剂是芬太尼颊片(FENTORATM；Cephalon)和作为棒棒糖给药的枸橼酸盐芬太尼的口腔经粘膜形式(Cephalon)，两者都仅用于治疗患者的爆发性癌症疼痛，所述患者已经在接受并对其正在经受的持续癌症疼痛的类鸦片治疗耐受。尽管已经描述了用于治疗各种医学病症和疾病状态的各种口服药物递送系统和剂型，仍然需要改进的剂型、制剂和治疗方案用于治疗这样的医学病症和疾病状态，例如，治疗急性和爆发性疼痛。高生物利用度对于用各种药物包括类鸦片的有效治疗至关重要，因为必须在商业剂型中封装较高的剂量以对抗通常较低的生物利用度。例如，羟氢吗啡酮的生物利用度为10％，因此对于口服片来说，必须封装比相当的IV剂型多九倍的药物。特别的问题是在完全使用药品后有大量残余药物留下的药物系统。实例有低效药物递送系统(经皮)IonSysTM，该系统需要在经皮贴剂中封装比惯常使用期间向患者最多递送的量多三倍的药物量。这些低效系统，无论是口服药片还是贴剂，能够通过静脉内注射药物并获得过量药物的全部生物利用度而轻易地滥用。如果通过预期给药途径给药的给定剂型提供接近于完全的生物利用度，那么通过静脉内注射的药物滥用不会提供增加的生物利用度，而且因此这种剂型可以减轻药物滥用和偏移。仍然需要口腔药物递送的改进剂型，其提供比目前可获得的剂型更快速和更稳定的起效、更稳定的血浆浓度以及更高更稳定的生物利用度。本专利技术即针对这一需要。专利技术概述本专利技术提供包含小体积口腔经粘膜药物递送剂型或者的组合物和方法，所述含有预定单位剂量的药物活性量的可以自身给药的药物，同时提供治疗效果以及可预测的安全药物动力学谱。的小尺寸及其在舌下腔中的放置使得有效的亲脂性分子能够经粘膜吸收并使唾液响应和药物吞咽最小化。这种对胃肠(GI)摄取的避免使得起效更加快速和稳定、血浆浓度更稳定、生物利用度更高。这种给药途径使得经由胃肠途径的药物摄取最小化，经由胃肠途径的药物摄取是可变的而且会在胃和肠中发生明显的药物代谢。本专利技术的具有生物粘附特性并能够粘附到口腔粘膜上，例如舌下膜和颊膜。这样的可以是水凝胶形成型或者侵蚀型。本专利技术的质量小于100mg并且体积小于100μl。更特别地，本专利技术提供质量选自小于100mg、小于90mg、小于80mg、小于70mg、小于60mg、小于50mg、小于40mg、小于30mg、小于20mg和小于10mg和/或体积选自小于100μl、小于90μl、小于80μl、小于70μl、小于60μl、小于50μl、小于40μl、小于30μl、小于20μl和小于10μl的本专利技术的可以用于能够经由经粘膜途径吸收并且经受GI和首过代谢因此能够从这种剂型受益的任何药物的口腔经粘膜给药。一方面，本专利技术的包含0.25μg至99.9mg、1μg至50mg或者1μg至10mg的药物。一方面，本专利技术提供其中所述药物是选自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼的类鸦片。本专利技术提供包含类鸦片药物的所述类鸦片药的量选自约0.25mcg至200微克(mcg)的舒芬太尼、约2.5mcg至100mcg的舒芬太尼、约0.02mcg至5微克每千克(mcg/kg)的舒芬太尼，例如约2.5、5、10或15微克的舒芬太尼，约10mcg至10mg的阿芬太尼，约2mcg至1500mcg的芬太尼、约50mcg至1500mcg的芬太尼、约200mcg至1500mcg的芬太尼，约0.25mcg至99.9mg的洛本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于向个体口腔经粘膜给药的小体积剂型，其包含舒芬太尼和生物粘附材料，其中所述剂型具有小于30mg的质量和小于30ml的体积。

【技术特征摘要】
2006.01.06 US 60/756,937;2007.01.05 US 11/650,1741.用于向个体口腔经粘膜给药的小体积剂型，其包含舒芬太尼和生物粘附材料，其中所述剂型具有小于30mg的质量和小于30ml的体积。2.如权利要求1所述的剂型，其中所述舒芬太尼为约2.5微克(mcg)至100微克(mcg)。3.如权利要求2所述的剂型，其中以舒芬太尼柠檬酸盐的形式提供所述舒芬太尼。4.如权利要求1所述的剂型，其中向所述个体单次口腔经粘膜给予所述剂型导致Tmax的波动系数小于40％。5.如权利要求1所述的剂型，其中向所述个体单次口腔经...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕米拉·帕尔梅，托马斯·斯科瑞克，斯泰里奥斯·查尼斯，拉利·海梅尔，安德鲁·I·普替亚廷，
申请(专利权)人：阿塞尔Rx制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US