具有NK2拮抗剂作用的碱性单环化合物,其制备方法,和含有它们的制剂技术

本发明专利技术公开了用作ＮＫ－２拮抗剂的具有通式（Ⅰ）的碱性单环化合物，也公开了它们的制备方法和含有它们的药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法,和含有它们的制剂的制作方法
本专利技术涉及具有下面通式的新的化合物 其中X可以是CH2，O，S，或SO；Y是CH2-CO-NH或CO；R和R1，彼此是相同或不同的，代表H或卤代基团，包括各非对映异构体和它们的混合物，前提是当Y是CH2-CO-NH，X是CH2，并且R和R1是H时，则与Y连接的碳原子的立体化学是R型。自由胺基的存在使该化合物特别具有碱性特征，但是本专利技术也包括通式(I)的化合物与有机酸和无机酸的药学可接受盐，所述酸选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，碳酸，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，草酸，丙二酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，和对甲苯磺酸。
技术介绍
速激肽的NK2受体在哺乳动物的末梢神经系统中广泛表达。NK2受体的选择性刺激作用产生的各种作用中的一种是平滑肌的收缩。因此，NK2-受体拮抗剂可以被认为是在其中在发生相应的疾病的同时发生速激肽释放的任何病理症状中能控制平滑肌过渡收缩的物质。特别地，可以认为支气管痉挛性哮喘，咳嗽，肺刺激，肠痉挛或膀胱炎期间的膀胱和输尿管局部痉挛，肾炎和急腹痛是其中施用NK2可以有效的症状(E.M.Kudiacz等，欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1993，36，17-25)。环状化合物，特别是环六肽(A.T.McKnight等，英国药学杂志(Br.J.Pharmacol.)，1991，104，355)和双环六肽(V.Pavone等，WO93/212227)，或者环状假肽(L.Quartara等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1994，37，3630；S.L.Harbeson等，肽(Peptides)，化学与生物学.第十二届美国肽研讨会汇编(Chemistry and Biology.Proceedings of the Twelfth American Peptide Symposium)，1992，124)，文献中公开了它们对速激肽的NK2受体的高拮抗剂活性。最近WO 9834949中证明具有低分子量并且只含有通过肽键或假肽键键合在一起的四个双功能残基的单环产物具有等于或高于已知化合物活性的药学活性；而且赋予它们就人NK2受体的相当的选择性，因此提议为有效的选择对象。与最相关的化合物即WO 9834949中描述的那些化合物相比，在根据本专利技术的化合物中，式(II)基团要求的产物的存在 赋予式(I)的化合物令人惊奇的对NK2受体的活性。专利技术的详细描述因此本专利技术的目的是制备包含通过肽键键合在一起的四个残基并且对NK2受体具有拮抗作用的可获得的通式(I)的新的单环化合物。它们的药学可接受盐，它们的制备方法和含有它们的药物组合物也构成本专利技术的部分。更具体地说，对于取代基R和R1定义的卤代基团可以选自氟，氯，溴和碘。本专利技术的优选的化合物是通式(I)的化合物，其中R和R1，彼此是相同或不同的，选自H或F，另一个取代基如上定义。下面构成一组特别优选的化合物1)环{-Suc-Trp-Phe--}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝CH2)2)环{-Suc-Trp-Phe--}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝O)3)环{-Suc-Trp-Phe-(4-F)--}(R＝F；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝CH2)4)环{-Suc-Trp-(5-F)-Phe--}(R＝H；R1＝F；Y＝CH2CONH；X＝O)5)环{-Suc-Trp-Phe--}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝SO)6)环{-Suc-Trp-Phe--CH2NH]-}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝S)7)环{-Suc-Trp-Phe--}(缓慢流动)(R＝H；R1＝H；Y＝CO；X＝CH2)8)环{-Suc-Trp-Phe--}(快速流动)(R＝H；R1＝H；Y＝CO；X＝CH2)。式(I)的化合物的药学可接受盐包括与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，碳酸，硫酸和磷酸)和有机酸(例如乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，草酸，丙二酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，和对甲苯磺酸)的盐。根据本专利技术，通过利用文献公知的技术的缩合作用可以获得含有肽键或假肽键的式(I)的化合物。从式(I)可以看出，对于每一种化合物可以存在两种非对映异构体(与Y基团键合的碳原子是四价的)。因此，除了明确排除的情况外，本专利技术指式(I)的非对映异构体和它们的混合物。应用WO 9834949中描述的合成(也参见其中引述的文献)可以制备根据本专利技术的产物，其中根据肽化学公知的技术，通过首先缩合两个氨基酸残基，然后加上二元胺体系和二元羧酸体系，最后通过环化，获得单环化合物。作为上述合成的一个可能的替换方式，从二元胺体系(R)-1-苄基-2-(N-苄基氧基羰基氨基)-乙胺起始，根据肽化学公知的方法，向其化合Phe，Trp(可能分别被R基团和R1基团取代，其中所述基团具有前面的定义)和二元羧酸体系(琥珀酸的衍生物)，可以制备本专利技术的产物。将获得的直链产物环化，获得具有通式(III)的期望的单环体系 其中Y1可以是-NH2或-COOH，并且R和R1具有上述定义。然后式(III)的化合物与式(IV)的化合物化合 其中Y2可以是H或CH2-COOH，并且X具有前面给出的定义，获得式(I)的最终化合物。发现如上定义的式(I)的化合物是速激肽的NK2受体的强拮抗剂，因此可以作为在发生相应疾病的同时发生速激肽释放的任何病理症状中能控制平滑肌过渡收缩的物质而施用。特别地，可以认为支气管痉挛性哮喘，咳嗽，肺刺激，肠痉挛或膀胱炎期间的膀胱输尿管和局部痉挛，肾炎和急腹痛是其中施用作为NK2拮抗剂的式(I)的化合物可以有效的症状。构成本专利技术主题的式(I)的化合物或者它们药学可接受盐适合通过肠胃外，口服，吸入，或舌下途径对高级动物和对人治疗目的的给药，就上述性质实现药物作用。对于肠胃外给药(静脉内，肌内，和皮下)，使用灭菌溶液或冻干制剂。对于鼻滴注和对于吸入和舌下给药，根据需要使用水溶液，烟雾剂制剂，粉末剂或胶囊。上述组合物中活性成分的剂量可以是使得转运0.1至10毫克/千克体重之间的量。下面是本专利技术非限制性实施例实施例1环{-Suc-Trp-Phe--}(通式(I)的化合物，其中R＝H，R1＝H，Y＝CH2CONH，X＝CH2，并且其中C-Y具有R构型)如下制备称之为化合物A(式(III)的化合物，其中R＝H，R1＝H，Y1＝NH2，并且C-Y1碳具有R构型)的用作起始物的化合物环{-Suc-Trp-Phe--}a)(R)-1-苄基-2(N-苄基氧基羰基氨基)乙胺的合成根据氨基酸保护和去保护的常规方法，将根据G.Kokotos等，化学研究杂志(J.Chem.Research)(S)，1992，391中所述制备的(R)-1-苄基-1-(N-叔丁氧羰基氨基)乙胺转化为相应的(R)-1-苄基-1-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-(苄基氧基羰基氨基)乙胺，并且将后者转化为(R)-1-苄基-2-(N-苄基氧基羰基氨)乙胺。b)Boc-Phe-的合成5℃下向Boc-Phe-OH(5.1g)的200ml无水THF溶液依次加入HOBt(4.2g)，EDC.HCl(4.5g)，最后逐滴滴加(R)-1-苄基本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ可以是ＣＨ↓［２］，Ｏ，Ｓ，或ＳＯ；Ｙ是ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ或ＣＯ；Ｒ和Ｒ↓［１］，彼此是相同或不同的，代表Ｈ或选自氟，氯，溴和碘的卤代基团，包括各非对映异构体和它们的混合 物，前提是：当Ｙ是ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ，Ｘ是ＣＨ↓［２］，并且Ｒ和Ｒ↓［１］是Ｈ时，则与Ｙ连接的碳原子的立体化学是Ｒ型；和通式（Ⅰ）的化合物与选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，碳酸，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，草酸，丙二酸，苹果酸，琥 珀酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，和对甲苯磺酸的有机和无机酸的药学可接受盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E波洛塔，D吉安诺蒂，M阿尔塔姆拉，S吉里阿尼，CA麦吉，
申请(专利权)人：梅纳利尼研究所股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]