高甜度甜味剂用的新型中间体以及它的制造方法技术

用磺酸酯的形式将２－甲氧基苯酚的羟基保护后的２－甲氧苯酚衍生物，在酸的存在下与３－甲基丁烯酸进行反应，可以简便地高收率地制造酪酸衍生物，通过将其苯环上３位取代基变换成羟基，能够得到３－（３－羟基－４－甲氧苯基）－３－甲基酪酸。再进一步通过将羧基变换成甲酰基的反应，能够简便地制造出３－（３－羟基－４－甲氧苯基）－３－甲基丁醛，这种醛衍生物，通过同阿司巴甜进行还原性烷基化反应能够容易地衍生出作为高甜度甜味剂来应用的优异的化合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于一种新型醛衍生物及新型酪酸衍生物、它们的制造方法、它们的作为制造中间体的应用以及制造它们的新型中间体。前述新型醛衍生物及新型酪酸衍生物是作为制造食品、药品等时使用的各种制造中间体、特别是作为制造高甜度甜味剂N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的重要中间体。背景资料近年来随着饮食水平的不断提高，由于糖分摄取过多导致的肥胖以及由此产生的各种疾病不断出现，强烈希望开发替代砂糖的低卡路里甜味剂。现在作为广泛使用的甜味剂有在安全性和甜味的品质方面非常优异的阿司巴甜，但它在稳定性方面稍稍存在问题。在以上的背景情况下，本专利技术者专利技术出稳定性优异、并且甜度大幅提高、即有着良好甜度价格比的甜味剂N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(下图) 专利技术的目的上述甜味剂中重要的一种N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制造方法，本专利技术者们认为可采用将β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸 甲基酯通过与3-(3-苄氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛进行还原性烷基化后，除去保护基苄基的方法。可是此种方法的合成路线如反应路线1所示，从起始原料3-羟基-4-甲氧基苯乙酮出发用7步反应才能合成，在工业上不是可行的方法。反应路线1 在如上述那样的情况下，希望寻求一种在工业上可以简便地制造天冬氨酰二肽酯衍生物的方法。本专利技术的目的在于提供一种在工业上能够高效率地制造高甜度甜味剂N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的方法，特别是提供为了制造该类甜味剂所用的中间体或者它的简便的制造方法。即将该化合物的羧酸变换成醛后得到的3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛，作为制造N--L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的重要中间体极其地优异。反应路线2 根据以上的各种发现完成了本专利技术。即本
技术实现思路
如下用磺酸酯的形式将2-甲氧基苯酚的羟基保护后的以下述通式(1)来表示的2-甲氧基苯酚的羟基保护体，在酸的存在下与3-甲基丁烯酸进行反应，来制造用下述通式(2)来表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的方法 上述式中，R表示磺酰型保护基(-SO2-R′)，Me表示甲基。在磺酰型保护基中，R′能够举出可以有取代基的碳原子数1～10的支链或直链的烷基(在烷基中包括与碳原子结合的氢原子至少一部分被氟原子取代了的基团。例如烷基的一部分或全部可以是氟烷基。)、可以有取代基的碳原子数6～15的芳基、以及可以有取代基的碳原子数7～20的芳烷基(含有在芳香环以外的部分与碳原子结合的氢原子的至少一部分被氟原子取代了的基团。例如芳烷基的烷基部分的一部分或全部可以是氟烷基。)。作为可以有取代基情况时的取代基，能够举出烷基(优选碳原子数1～3的烷基)、硝基、卤素原子(Cl、Br、F等)、三烷基铵基(优选烷基部分的碳原子数为1～3)。作为磺酰型保护基R优选的具体例子，能够举出苯磺酰基(-SO2-C6H5)、对甲苯磺酰基(-SO2-C6H4-CH3)、对溴代苯磺酰基(-SO2-C6H4-Br)、对硝基苯磺酰基(-SO2-C6H4-NO2)、甲烷磺酰基(-SO2-CH3)、链烷磺酰铵基(-SO2-(CH2)nN(CH3)3+)(n＝0～6)、三氟甲烷磺酰基(-SO2-CF3)、九氟丁烷磺酰基(-SO2-C4F9)、2，2，2-三氟乙烷磺酰基(-SO2-CH2-CF3)等。作为R特别优选甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基及对甲苯磺酰基。在上述方法中，包括将用通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸经过反应把苯基的3位取代基转换成羟基，变成3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的工艺方法。上述方法中将苯基的3位取代基转换成羟基的反应，是磺酸酯的水解反应。R为甲烷磺酰基(-SO2-CH3)的上述任何一个方法。在上述的方法中，还包括通过将羧基转换成甲酰基的反应衍生成醛的工艺方法。通过将羧基转换成甲酰基的反应衍生成醛的时候，可以包括将羧基半还原转换成甲酰基的方法；以及还原羧基，转换成羟甲基后将其还原转换成甲酰基的方法中的任何一个。对于这些的转换反应，可以采用在有机合成反应的领域中采用的从羧基向甲酰基转换的反应。在上述方法中，还包括经与阿司巴甜进行还原性的烷基化反应衍生出N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的方法。通过3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛或者从3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸衍生出的3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛，经与阿司巴甜进行还原性地烷基化制造N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的方法。用下述通式(3)表示的苯衍生物 上述式中，Me以及R与上述的意义相同。R1表示羧基、甲酰基或羟甲基。为下述化合物的上述苯衍生物3-(3-甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸。专利技术的实施方式以下说明本专利技术的实施形式。对3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的制造方法，按上述反应路线2阐述如下。为了保护2-甲氧基苯酚的羟基，将2-甲氧基苯酚进行磺酸酯化，转换成用通式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羟基保护体。对于此方法，可以用在PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(1991，JOHNWILEY & SONS，INC，NEW YORK)168-170页记载的方法进行。即将对应的磺酸酐或磺酸氯化物同2-甲氧基苯酚在碱的存在下进行反应，可以容易地实现。象这样的羟基保护基以磺酰型保护基为例能够用-SO2-R′表示。对于R′能够举出可以有取代基的碳原子数1～10的支链或直链的烷基(在烷基中包括与碳原子结合的氢原子至少一部分被氟原子取代了的基团。例如烷基的一部分或全部可以是氟烷基。)、可以有取代基的碳原子数6～15的芳基、以及可以有取代基的碳原子数7～20的芳烷基(包括在芳香环以外的部分与碳原子结合的氢原子的至少一部分被氟原子取代了的基团。例如芳烷基的烷基部分的一部分或全部可以是氟烷基。)。作为可以有取代基情况时的取代基，能够举出烷基(优选碳原子数1～3的烷基)、硝基、卤素原子(Cl、Br、F等)、三烷基铵基(优选烷基部分的碳原子数为1～3)。作为磺酰型保护基R优选的具体例子，能够举出苯磺酰基(-SO2-C6H5)、对甲苯磺酰基(-SO2-C6H4-CH3)、对溴代苯磺酰基(-SO2-C6H4-Br)、对硝基苯磺酰基(-SO2-C6H4-NO2)、甲烷磺酰基(-SO2-CH3)、链烷磺酰铵基(-SO2-(CH2)nN(CH3)3+)(n＝0～6)、三氟甲烷磺酰基(-SO2-CF3)、九氟丁烷磺酰基(-SO2-C4F9)、2，2，2-三氟乙烷磺酰基(-SO2-CH2-CF3)等。作为R特别优选甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基及对甲苯磺酰基。用上述通式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羟基保护体与3-甲基丁烯酸的反应，可以在无溶媒或有机溶媒中于酸的存在下进行，在使用有机溶媒时只要是对反应基质、酸及反应产物为惰性的溶媒均可，没有特别的限制。优选的溶媒可以举出二氯甲烷、氯仿、硝基苯等。使用的酸为硫酸、p-甲苯磺酸及氯化氢等的质子酸以及氯化铝、四氯化钛等的路易斯酸的任何一种。必要的话可以分别将质子酸或路易斯酸多种混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用下述通式（２）来表示的３－取代苯基－３－甲基酪酸的制造方法，其特征是：用磺酸酯的形式将２－甲氧基苯酚的羟基保护后的以下述通式（１）来表示的２－甲氧基苯酚的羟基保护体，在酸的存在下与３－甲基丁烯酸进行反应，＊＊＊上述式中，Ｒ表示 磺酰型保护基，Ｍｅ表示甲基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：河原滋，森健一，长嶋一孝，竹本正，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]