经取代的哌啶,含有这些化合物的药物组合物,及其制备方法技术

本发明专利技术是有关一种通式（Ｉ）的经取代的哌啶，其中Ａ＃＋［１］、Ａ＃＋［２］、Ｒ、Ｒ＃＋［１］及Ｒ＃＋［２］如权利要求１所定义，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、其混合物及其盐类，特别是，与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，其具有有价值的药理性质，特别是其ＣＧＲＰ－拮抗性质，并有关含这些化合物的药物组合物、其用途与其制备方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,含有这些化合物的药物组合物,及其制备方法
本专利技术是有关如下通式地新颖的 其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、其混合物及其盐类，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐类，并有关含这些化合物的药物组合物、其用途及其制备方法。上述通式(I)中，R代表饱和、单-或二-不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧代-硫二氮杂杂环基，其中上述杂环基通过一个碳或氮原子连接且包含一或二个邻接氮原子的羰基，可在其中一个氮原子上经烷基取代，可在一或二个碳原子上经烷基、苯基、苯甲基、萘基、联苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代，其中取代基可相同或相异，且其中上述不饱和杂环基中之一的双键可与苯、吡啶、二嗪、1，3-噁唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉环稠合，与氮原子上视需要经烷基取代的2(1H)-氧喹啉环稠合，或与咪唑或N-甲基咪唑环稠合，或上述不饱和杂环的二个烯烃双键可各稠合到苯环上。其中，在R中含有的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基及苯并、噻吩并、吡啶并及二嗪并稠合的杂环，在碳骨架上还可被氟、氯、或溴原子、被烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、苯基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、羟基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、氨羰基、烷氨基羰基、二烷基氨羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢1-氮杂)羰基、(4-甲基-1-哌嗪)羰基、亚甲基二氧基、氨羰基氨基、链烷醇基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚硫酰基、或三氟甲磺酰基单，二或三取代，其中取代基可相同或不同。R1是苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，其中，上述芳族和杂芳族基团，在碳骨架上还可以被氟、氯或溴原子、被烷基、有3-8个碳原子的环烷基、苯烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯烷氧基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、硝基、羟基、氨基、烷氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲磺酰氧基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚硫酰基或三氟甲磺酰基单，二或三取代，且取代基可相同或不同，R2代表氢原子或C1-3烷基，A1与A2中的一个基团代表氢原子，另一个代表氨基，联哌啶-1′-基或烷氨基或如下式基团 其中R3代表氢原子或烷基，Z代表羰基或磺酰基且R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、哌啶基(其可视需要经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基、苯并呋喃基、1，2，4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯基(其可视需要经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其可分别于ω位置上经下列基团取代氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲氧羰氨基、或N-烷苯氨基、二烷氨基、六氢吡啶基或六氢吡嗪基(其可视需要经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-(C1-3烷基)-N-(1′-C1-3烷基-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经氨基、叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′联哌啶-1′-基}-乙酰基}氨基}取代，其中上述烷基与链烯基或上述基团中包含的烷基，除非另有说明，否则包含1至5个碳原子且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳香基可再经氟、氯或溴原子、氰基或羟基单取代、二取代或三取代，这些取代基可相同或不同。本专利技术还涉及如含有一个手性元素的通式I化合物的消旋物。然而，本申请也包括对映体的个别成对非对映异构体或其混合物，它呈现在通式(I)化合物中含有一个以上手性元素时，并包括组成上述消旋物的个别旋光性对映异构体。通式(I)化合物基于其选择性CGRP-拮抗性质具有有价值的药物性质。本专利技术还有关含这些化合物的药物组合物、其用途及其制法。优选通式I化合物为其中R代表单或二的不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫氮杂的杂环基，其中上述杂环基通过碳或氮原子连接，且含有一或二个邻接氮原子的羰基，可在一个碳原子上经下列基团取代苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基，且其中上述一个未饱和杂环基的烯族双键可与苯、吡啶、二嗪或喹啉环稠合，或与2(1H)-氧代喹啉环稠合，该环可视需要在氮原子上经甲基取代，或上述一个不饱和杂环基的二个烯族双键可分别与苯环稠合， 其中在R中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3- 噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基及苯并-、吡啶并-与二嗪 并-稠合杂环基可在碳骨架上再经氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、 硝基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基或三氟甲氧 基单，二或三取代，其中取代基可相同或相异，R1代表苯基、1-萘基或2-萘基，其中这些芳族基可经下列取代基单取代、二取代或三取代氟、氯或溴原子、支链或直链烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基、羟基、氨基或乙酰氨基，其中取代基可相同或相异，R2代表氢原子或甲基，A1与A2中之一代表氢原子，则另一个代表氨基、甲氨基或乙氨基，联哌啶-1′-基或如下式基团 其中R3代表氢原子，甲基或乙基，Z代表羰基或磺酰基且R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、1-或4-哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基、苯并呋喃基、1，2，4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯基(其视需要可经4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)，或含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其可分别 于ω位置上经下列基团取代氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、 苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其 视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-甲基-六氢-1H- 1，4-二氮杂-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基、4- (二甲氨烷基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基 -1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基--联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶 甲基)-1-哌啶基，及 于α位置上经氨基、叔丁氧羰氨基或{{{联哌啶-1′-基}-乙酰基} 氨基}取代，其中上述烷基或上述基团中所含的烷基，除非另有说明，否则包含1至4个碳原子且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下通式的取代的哌啶＊＊＊ （Ⅰ），其中Ｒ代表饱和、单－或二－不饱和的５－至７－员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或Ｓ，Ｓ－二氧桥－硫二氮杂杂环基，其中上述杂环基通过一个碳或氮原子连接且含有一或二个邻接 氮原子的羰基，在其中一个氮原子上可经烷基取代，在一或二个碳原子上可经烷基、苯基、苯甲基、萘基、联苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、１，３－＊唑基、１，３－噻唑基、异＊唑基、吡唑基、１－甲基吡唑基、咪唑基或１－甲基咪唑基取 代，其中取代基可相同或不同，且其中上述不饱和杂环基中之一的双键可与苯、吡啶、二嗪、１，３－＊唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、Ｎ－甲基吡咯或喹啉环稠合，视需要与氮原子可经烷基取代的２（１Ｈ）－氧喹啉环稠合，或与咪唑或Ｎ－甲基咪唑环稠合，或上述 不饱和杂环基之一的二个烯烃系双键可分别与苯环稠合，其中在Ｒ中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、１，３－＊唑基、１，３－噻唑基、异＊唑基、吡唑基、１－甲基吡唑基、咪唑基或１－甲基咪唑基及苯并－、噻吩并－、吡啶并－、与二嗪并－稠合的杂环基在碳骨架上可再经下列取代基单取代、二取代或三取代：氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷亚硫酰基、烷磺酰基、烷磺酰氨基、苯基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、羟基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、（４－吗啉基）羰基、（１－吡咯烷基）羰基、（１－哌啶基）羰基、（六氢－１－氮杂＊基）羰基、（４－甲基－１－哌嗪）羰基、亚甲二氧基、氨羰氨基、烷酰基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚硫酰基或三氟甲磺酰基、其中取代基可相同或不同， Ｒ↑［１］代表苯基、１－萘基、２－萘基、１Ｈ－吲哚－３－基、１－甲基－１Ｈ－吲哚－３－基、１－甲酰基－１Ｈ－吲哚－３－基、４－咪唑基、１－甲基－４－咪唑基、２－噻吩基、３－噻吩基、噻唑基、１Ｈ－吲哚－３－基、１－甲基－１Ｈ－吲哚－３－基、苯并［ｂ］呋喃－３－基、苯并［ｂ］噻吩－３－基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，其中上述芳香基与杂芳香基在碳骨架上可再经下列取代基单取代、二取代或三取代：氟、氯或溴原子、烷基、含３至８个碳原子的环烷基、苯烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯烷氧基、三 氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、硝基、羟基、氨基、烷氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲磺酰氧基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、烷酰...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳斯鲁道夫，沃尔夫冈埃伯莱因，亚历山大德雷尔，斯蒂芬G米勒，亨里杜兹，埃克哈特鲍尔，鲁道夫赫诺斯，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]