抗细小RNA病毒的化合物与组合物,它们的药物用途,以及用于其合成的物质制造技术

结构式中各变量如说明书中定义的式（Ｉ）化合物能够有效地抑制或阻断细小ＲＮＡ病毒３Ｃ蛋白酶的生物活性。这些化合物及包含这些化合物的药物组合物可用于治疗被一种或多种细小ＲＮＡ病毒如ＲＶＰ感染的患者或宿主。本发明专利技术还描述了制备这类化合物用的中间体和合成方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,它们的药物用途,以及用于其合成的物质的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及包含吡咯的拟肽化合物，它们能够抑制细小RNA病毒3C蛋白酶，尤其是鼻病毒3C蛋白酶(RVPs)的酶活性，并且阻滞病毒在细胞培养物中的生长。本专利技术还涉及这些化合物在药物组合物中的用途、使用这些化合物和组合物治疗鼻病毒感染的方法、以及合成这些化合物的方法和用于这些合成的化合物。 相关
技术介绍
细小RNA病毒是一族感染人和其它动物的微小无包膜正链含RNA病毒。这些病毒包括人鼻病毒、人脊髓灰质炎病毒、人柯萨奇病毒、人艾柯病毒、人和牛肠病毒、脑心肌炎病毒、脑膜炎病毒、口蹄疫病毒、甲肝病毒等。人鼻病毒是普通感冒的主要病因。迄今为止，市场上出售的药物还不能有效治愈普通感冒，而只能缓解其症状。细小RNA病毒感染可以通过抑制蛋白水解作的细小RNA病毒3C蛋白酶进行治疗。这些酶是细小RNA病毒自然成熟所需要的。它们负责将基因组大的多元蛋白自催化裂解成基本病毒蛋白。3C蛋白酶家族成员有半胱氨酸蛋白酶，其中巯基常常裂解谷氨酰胺-甘氨酸的酰胺键。据认为对3C蛋白酶的抑制能阻断病毒多元蛋白的蛋白水解，进而通过干扰病毒颗粒的产生能阻滞病毒的成熟和复制。因此，用可被特异性识别的选择性小分子抑制这种半胱氨酸蛋白酶的加工过程应该是治疗和治愈这种性质的病毒感染，特别是普通感冒的重要且有效的途径。近来已发现了一些细小RNA病毒3C蛋白酶酶活性的小分子抑制剂(即抗细小RNA病毒化合物)。例如，参见美国专利5,856,530；美国专利5,962,487；美国专利6,020,371；和Dragovich等递交的美国专利申请09/301,977(申请日1999年4月29日)。同样还可以参见Dragovich等，“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的结构设计、合成和生物评价...”，J.Med.Chem.(1999)，Vol.42，No.7，1203-1212，1213-1224；和Dragovich等“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的固相合成...”，Bioorg.& Med.Chem.(1999)，Vol.7，589-598.但仍然需要发现可作为特别有效的抗细小RNA病毒剂的小分子化合物。其它相关半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶的抑制剂已经记载在例如下列文献中美国专利5,374,623；美国专利5,498,616；和WIPO国际公开WO94/04172，WO95/15749，WO97/19231，和WO97/49668。但仍然需要以细小RNA病毒3C半胱氨酸蛋白酶为靶标且具有需要的药物性质如高度特异性、良好的治疗指数或低毒性的抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及可用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式I化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物 其中Ra为烷基羰基烷基，环烷基羰基烷基，芳基羰基烷基，杂芳基羰基烷基，烷基羰基氨基烷基，环烷基羰基氨基烷基，杂环烷基羰基氨基烷基，芳基羰基氨基烷基，杂芳基羰基氨基烷基，烷基氨基羰基烷基，环烷基氨基羰基烷基，杂环烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基烷基，杂芳基氨基羰基烷基，其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分均是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Rb为H或为未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的烷基；Rd为H，卤素，羟基，或为烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团为未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Rc为具有下式的基团 Re和Rf各自独立地为H或低级烷基；m为0或1，条件是当m为1时，Ra不能为氨基取代的烷基羰基烷基或氨基取代的烷基羰基氨基烷基基团，以及当m为0时，Ra选自烷基氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基烷基、杂芳基氨基羰基烷基和杂芳基羰基氨基烷基基团，但Ra不能为取代的吲哚羰基氨基烷基；p为整数0-5；A1为CH或N；当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(Rg)(Rh)(Ri)，N(Rg)(Ri)，S(Rg)，S(O)(Rg)，S(O)2(Rg)，或O(Rg)，其中各个Rg，Rh和Ri独立地为H或低级烷基；所存在的各A3独立地代表C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rg，Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基；当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rj)，C(Rg)(Rh)，或O，而当p为0(即A2不存在)时，A4为N(Rj)(Rk)，C(Rg)(Rh)(Ri)，和O(Rk)，其中各个Rg、Rh和Ri独立地为H或低级烷基，各Rj为H，烷基，芳基，或酰基，且各Rk为H或烷基或芳基基团；条件是在上述A1，(A2)m，(A2)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在(即m＝1)时环中的虚线表示单键，而当A2不存在(即m＝0)时，则为氢原子；和 Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rl，-CO2Rl，-CN，-C(O)NRlRm，-C(O)NRlORm，-C(S)Rl，-C(S)ORl，-C(S)NRlRm，-C(＝NRl)Rm，-C(＝NRl)ORm，-NO2，-SORm，-SO2Rl，-SO2NRlRm，-SO2(NRl)(ORm)，-SONRl，-SO3Rl，-PO(ORl)2，-PO(ORl)(ORm)，-PO(NRlRm)(ORn)，-PO(NRlRm)(NRnRo)，-C(O)NRlNRmRn，-C(S)NRlNRmRn，其中Rl，Rm，Rn和Ro各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rl，Rm，Rn和Ro中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选被取代，或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。在上述式I化合物的另一实施方案中，A1为CH或N；A2为C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rg，Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基；所存在的各A3独立地代表C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rg，Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基；当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rj)，C(Rg)(Rh)，或O，而当p为0时，A4为N(Rj)(Rk)，C(Rg)(Rh)(Ri)，和O(Rk)，其中Rg、Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基，各Rj为H，烷基，芳基，或酰基，且各Rk为H或烷基或芳基基团；条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式抗细小ＲＮＡ病毒的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：＊＊＊其中：Ｒ↑［ａ］为烷基羰基烷基，环烷基羰基烷基，芳基羰基烷基，杂芳基羰基烷基，烷基羰基氨基烷基，环烷基羰基氨基烷基，杂环烷基羰基 氨基烷基，芳基羰基氨基烷基，杂芳基羰基氨基烷基，烷基氨基羰基烷基，环烷基氨基羰基烷基，杂环烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基烷基，杂芳基氨基羰基烷基，其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分均是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代； Ｒ↑［ｂ］为Ｈ或为未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的烷基；Ｒ↑［ｄ］为Ｈ，卤素，羟基，或为烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团为未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Ｒ↑［ｃ］为具有下式的基团：＊ ＊＊Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］各自独立地为Ｈ或低级烷基；ｍ为０或１，条件是当ｍ为１时，Ｒ↑［ａ］不能为氨基取代的烷基羰基烷基或氨基取代的烷基羰基氨基烷基基团，以及当ｍ为０时，Ｒ↑［ａ］选自烷基氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、杂环烷基氨 基羰基烷基、芳基氨基羰基烷基、杂芳基氨基羰基烷基和杂芳基羰基氨基烷基基团，但Ｒ↑［ａ］不能为取代的吲哚羰基氨基烷基；ｐ为整数０－５；Ａ↓［１］为ＣＨ或Ｎ；当ｐ为１，２，３，４，或５时，Ａ↓［２］为Ｃ（Ｒ↑［ｇ］）（Ｒ↑［ｈ］）， Ｎ（Ｒ↑［ｉ］），Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］，或Ｏ，而当ｐ为０时，Ａ↓［２］为Ｃ（Ｒ↑［ｇ］）（Ｒ↑［ｈ］）（Ｒ↑［ｉ］），Ｎ（Ｒ↑［ｇ］）（Ｒ↑［ｉ］），Ｓ（Ｒ↑［ｇ］），Ｓ（Ｏ）（Ｒ↑［ｇ］），Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｒ↑［ｇ］），或Ｏ（Ｒ↑［ｇ］），其中各个Ｒ↑［ｇ］，Ｒ↑［ｈ］和Ｒ↑［ｉ］独立地为Ｈ或低级烷基；所存在的各Ａ↓［３］独立地代表Ｃ（Ｒ↑［ｇ］）（Ｒ↑［ｈ］），Ｎ（Ｒ↑［ｉ］），Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］，或Ｏ，其中Ｒ↑［ｇ］，Ｒ↑［ｈ］和Ｒ↑［ｉ］各 自独立地为Ｈ或低级烷基；当ｐ为１，２，３，４，或５时，Ａ↓［４］为Ｎ（Ｒ↑［ｊ］），Ｃ（Ｒ↑［ｇ］）（Ｒ↑［ｈ］），或Ｏ，而当ｐ为Ｏ时，Ａ↓［４］为Ｎ（Ｒ↑［ｊ］）（Ｒ↑［ｋ］），Ｃ（Ｒ↑［ｇ］）（Ｒ↑［ｈ］）（Ｒ↑［ｉ］），和Ｏ（Ｒ↑ ［ｋ］），其中各个Ｒ↑［ｇ］、Ｒ↑［ｈ］和Ｒ↑［ｉ］独立地为Ｈ或低级烷基，各Ｒ↑［ｊ］为Ｈ，烷基，芳基，或酰基，且各Ｒ↑［ｋ］...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：TO小约翰逊，华烨，HT卢，PS德拉戈维克，
申请(专利权)人：阿格罗尼制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]