一种吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及具有粘着斑激酶抑制作用的吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法。本发明专利技术提供的嘧啶衍生物中间体的制备方法，虽然反应类型与现有技术的相同，均为烷基化反应，环合反应和在酸催化下进一步反应，但在最终产物的收率上，却有显著地提供。一方面是由于，烷基化反应中，溴乙醛缩二烷醇的加入时间，另一方面，发明专利技术人通过实验，采用溴乙醛缩二甲醇相比于溴乙醛缩二乙醇效果要更加好，主要表现在收率的增加上。本发明专利技术提供的吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备路线可以用如下的反应式表示：

Preparation method of pyrrole pyrimidine derivative intermediate

The present invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular relates to a preparation method of pyrrole pyrimidine derivatives intermediates with FAK inhibition. Method for preparing pyrimidine derivatives and intermediates of the present invention, although with the existing technology are the same type of reaction, alkylation, cyclization and acid catalysis on further reaction, but in the final product yield, but significantly provide. On the one hand is due, alkylation, adding time bromide acetal two alkanol, on the other hand, the inventor through experiments, shrinking two methanol compared to bromide acetal two ethanol to better use bromoacetaldehyde, mainly in the yield increase. The preparation route of the intermediate of the pyrrole pyrimidine derivative can be indicated by the following reaction formula:

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及具有粘着斑激酶抑制作用的吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法。
技术介绍
吡咯嘧啶类衍生物中间体的代表为4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶，4-羟基吡咯[2,3-d]嘧啶等，在医药领域，该中间体应用非常广泛。比较有代表性的应用为用于合成抗肿瘤药物，如替尼类中的Ruxolitinib。Ruxolitinib以其磷酸盐的形式于2011-11-16在美国上市，结构式如下：Ruxolitinib的原创药厂家为IncyteCorporation，于2010年1月14日递交的国际申请WO2010083283中公开了吡咯嘧啶类衍生物及其中间体的合成路线，如下：在已有上述路线的基础上，经过不断的研究，本申请亦开发获得了一条不同的制备路线，在中间体的制备上能够获得更优的收率。
技术实现思路
本专利技术提供了一条吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备路线，相比于现有技术中已经存在的路线，能够获得更优的收率。本专利技术提供的吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备路线可以用如下的反应式表示：其中，式Ⅱ化合物亦可以以其盐的形式参与反应，优选地，以醋酸盐的形式参与反应；R1,R1’相同或不同地为C1-C8的烷基，优选地，R1和R1’相同的为甲基。R2为氨基或氢；R3为-S或-NH。进一步地，反应式如下：其中，式Ⅱ-1或Ⅱ-2化合物亦可以以其盐的形式参与反应，R1,R1’,R2,R3与上述定义相同。为实现本专利技术的技术方案，本专利技术一方面提供了一种式Ⅲ化合物的制备方法，由2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯与式Ⅱ化合物经过环合反应制备得到，反应路线如下：其中，式Ⅱ化合物亦可以以其盐的形式参与反应，优选地，以醋酸盐的形式参与反应；R1,R1’,R2,R3与上述定义相同。所述环合反应优选在碱的存在下反应，所述碱为有机碱，优选醇钠。所述环合反应溶剂为醇类溶剂，优选甲醇。所述环合反应较佳地反应温度为回流温度，如65-70℃左右。优选地，制备如下式Ⅲ-2化合物：其中，式Ⅱ-2化合物亦可以以其盐的形式参与反应，优选地，以醋酸盐的形式参与反应；R1,R1’,R2与上述定义相同。更优选地，制备如下式Ⅲ-1化合物：其中，式Ⅱ-2化合物亦可以以其盐的形式参与反应，优选地，以醋酸盐的形式参与反应；R1,R1’,R2与上述定义相同。最优选地，式Ⅲ化合物的制备方法如下：其中，式Ⅱ化合物亦可以以其盐的形式参与反应，优选地，以醋酸盐的形式参与反应。本专利技术另一方面提供了上述2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯的制备方法，由氰乙酸乙酯与溴乙醛缩二烷醇经烷基化反应制备，R1,R1’相同或不同地为C1-C8的烷基，优选地，R1和R1’相同的为甲基。所述烷基化反应的溶剂优选地为N,N-二甲基甲酰胺，烷基化反应也可以无需在溶剂中进行。所述烷基化反应的脱质子碱较优选地为强碱，如碳酸钾，氢化钠,醇钠、醇钾等。所述烷基化反应的温度为100～130℃。较佳地，所述烷基化反应中溴乙醛缩二烷醇在回流产生时加入。本专利技术再一方面提供了上述由式Ⅲ化合物在酸的作用下经分子内缩合制备式Ⅰ化合物的方法，R2,R3与上述定义相同。所述酸为无机酸或有机酸，优选盐酸。本专利技术比较优选的实施方式是环合反应制备得到式Ⅲ化合物后，不经分离，在酸的作用下经一锅法制备得到式Ⅰ化合物。本专利技术还提供了上述式Ⅰ化合物制备Ruxolitinib的方法，如参考IncyteCorporation的国际申请WO2010083283的制备方法。本专利技术的技术方案中一种优选的实施方式为具体地，溴乙醛缩二甲醇与氰乙酸乙酯经烷基化反应制备2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，后与甲脒或甲脒醋酸盐经环合反应制备6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇，后在酸的催化下，制备得到4-羟基吡咯[2,3-d]嘧啶式Ⅰ化合物。本专利技术的技术方案中另一种优选的实施方式为具体地，溴乙醛缩二甲醇与氰乙酸乙酯经烷基化反应制备2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，后与硫脲经环合反应制备2-巯基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇，后在酸的催化下，制备得到4-羟基吡咯[2,3-d]嘧啶式Ⅰ化合物。所述烷基化反应的溶剂优选地为N,N-二甲基甲酰胺，烷基化反应也可以无需在溶剂中进行。所述烷基化反应的脱质子碱较优选地为强碱，如碳酸钾，氢化钠，醇钠，醇钾等。所述烷基化反应的温度为100～130℃。较佳地，所述烷基化反应中溴乙醛缩二甲醇在回流产生时加入。所述环合反应优选在碱的存在下反应，所述碱为有机碱，优选醇钠。所述环合反应溶剂为醇类溶剂，优选甲醇。所述环合反应较佳地反应温度为回流温度，如65-70℃左右。本专利技术提供的嘧啶衍生物中间体的制备方法，虽然反应类型与现有技术的相同，均为烷基化反应，环合反应和在酸催化下进一步反应，但在最终产物的收率上，却有显著地提供。一方面是由于，烷基化反应中，溴乙醛缩二烷醇的加入时间，另一方面，专利技术人通过实验，采用溴乙醛缩二甲醇相比于溴乙醛缩二乙醇效果要更加好，主要表现在收率的增加上。具体实施方式实施例1在2L四口烧瓶中投入912g氰乙酸乙酯，270g碳酸钾和16g碘化钾，搅拌、加热升温，颜色逐渐变黄色。升温至120-130℃，有回流产生开始滴加320g溴乙醛缩二甲醇，滴毕时温度为105-110℃，在此温度下保温回流反应6hr-8hr，反应毕，冷却至25-30℃，加入600g水搅拌溶解澄清，静置分层，水层用600g二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层和有机层，有机层用400ml水洗涤，静置分层，有机层在40-50℃水浴下浓缩二氯甲烷，至无液滴，浓缩毕，用高真空泵，收集80-95℃/7mmHg的馏分，得到381g2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，收率87.6％，GC纯度＝94.2％。实施例2在500ml四口烧瓶中，加入50g甲脒乙酸盐，200g27％甲醇钠甲醇液，搅拌，在25-30℃保温1小时，保温毕，加入64g2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，加毕，加热升温，慢慢升温至回流，65-70℃，并回流保温6-7小时，减压浓缩回收甲醇，并控制水浴温度65-70℃，至无液滴，冷却至25-30℃，加入120g30％的盐酸，保温反应4-6小时，然后用30％的液碱调节pH＝6-7,过滤，用300ml水洗涤，烘干，得到产物32.8g。收率75.9％，HPLC纯度100％。实施例3在500ml四口烧瓶中，加入50g硫脲，200g27％甲醇钠甲醇液，搅拌，在25-30℃保温1小时，保温毕，加入64g2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，加毕，加热升温，慢慢升温至回流，回流保温6-7小时，浓缩回收甲醇，3/4量的甲醇回收后，冷却至25-30℃，加入170g30％的盐酸，保温反应4-6小时，然后用30％的液碱调节pH＝6-7,过滤，用300ml水洗涤，烘干，得到产物38.6g。收率89.3％，HPLC纯度98.7％。实施例4在500ml四口烧瓶中，加入50g甲脒乙酸盐，200g27％甲醇钠甲醇液，搅拌，在25-30℃保温1小时，保温毕，加入73g2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯，加毕，加热升温，慢慢升温至回流，65-70℃，并回流保温6-7小时，减压浓缩回收甲醇，并控制水浴温度65-70℃，至无液滴，冷却至25-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，由2‑氰基‑4,4‑二烷氧基丁酸乙酯与式Ⅱ化合物或其盐的形式经过环化反应制备得到，

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，由2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯与式Ⅱ化合物或其盐的形式经过环化反应制备得到，其中，R1,R1’相同或不同地为C1-C8的烷基；R2为氨基或氢；R3为-S或-NH。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1和R1’相同的为甲基。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯由氰乙酸乙酯与溴乙醛缩二烷醇经烷基化反应制备，其中，R1,R1’与权利要求1的定义相同。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物在酸的作用下经分子内缩合制备式Ⅰ化合物，其中，R1,R1’与权利要求1的定义相同。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯与甲脒或甲脒醋酸盐经环合反应制备6-氨基-5-(2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜小华，何大伟，林雅群，陶丙胜，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33