一种阿莫罗芬药物中间体对叔戊基苄基溴的合成方法技术

一种阿莫罗芬药物中间体对叔戊基苄基溴的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入叔戊基苄基胺0.71mol,溴乙烷0.82—0.84mol,溴化亚铜0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液温度至80‑‑85℃，控制搅拌速度130—170rpm,反应17—19h,降低溶液温度至10‑‑15℃，加入溴化钠溶液600ml,用环己烷提取7—9次，提取液依次用盐溶液洗涤，亚硫酸氢钾溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110‑‑115℃的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体对叔戊基苄基溴。

A kind of amorolfine drug intermediates on the synthesis of TERT amyl benzyl bromide

A kind of amorolfine drug intermediates of TERT amyl benzyl bromide synthesis method comprises the following steps: adding TERT amyl benzyl amine 0.71mol in the reaction vessel, with 0.82 0.84mol, copper bromide 0.86mol, oxalic acid solution 300ml, solution temperature rise to 80 85 DEG C, controlling the stirring speed of 130 170rpm. The reaction of 17 - 19h, reduced to 10 solution temperature of 15 DEG C, adding sodium bromide 600ml, extracted with cyclohexane from 7 to 9, the extract followed by salt solution washing, sodium bisulfite solution washing, dehydration dehydration, vacuum distillation, collecting 110 115 C in nitromethane heavy fraction crystal, crystal of TERT amyl benzyl bromide.

【技术实现步骤摘要】
一种阿莫罗芬药物中间体对叔戊基苄基溴的合成方法
本专利技术涉及一种阿莫罗芬药物中间体对叔戊基苄基溴的合成方法。
技术介绍
阿莫罗芬为无色或几乎无色的澄明液体，它是一种新型的抗真菌药，主要抑制次麦角类固醇转化成麦角甾醇所需的还原酶和异构酶，造成次麦角类醇蓄积，麦角类固醇大量减少，导致胞膜结构和功能受损，从而杀伤真菌。同时阿莫罗芬还造成异常几丁质沉积导致真菌生长障碍，还抑制NADH氧化酶和琥珀细胞色素C还原酶等活性，有极高的体外药理活性。盐酸阿莫罗芬搽剂可渗透甲板并在其中弥散，根除甲板内及甲板下的真菌。盐酸阿莫罗芬搽剂局部外用所致的全身吸收很少，即便连续用药一年以上，血浆中的药物浓度仍然低于检测水平。对可引起指(趾)甲感染的各种真菌均有杀灭作用。用于真菌引起的指(趾)甲感染。大部分毒性反应，表现为高剂量试验组中皮肤角化病和皮炎样损害，粘膜、皮肤与粘膜过渡区角化不良或角质化不全。仅在大鼠和狗的最高剂量组发现白内障形成。另外在狗中发现剂量依赖性的肝反应(主要体现在胆汁分泌增多，偶尔出现肝出血或纤维化)，这些反应在低剂量组未发生。对叔戊基苄基溴作为阿莫罗芬药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿莫罗芬药物中间体对叔戊基苄基溴的合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.82—0.84mol,溴化亚铜0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液温度至80--85℃，控制搅拌速度130—170rpm,反应17—19h,降低溶液温度至10--15℃，加入溴化钠溶液600ml,用环己烷提取7—9次，提取液依次用盐溶液洗涤，亚硫酸氢钾溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体对叔戊基苄基溴(1)；其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60—65％，步骤(i)所述的盐溶液为氯化钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为55—60％，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为0.81—0.83kPa,步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种阿莫罗芬药物中间体对叔戊基苄基溴的合成方法实例1：在反应容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.82mol,溴化亚铜0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液温度至80℃，控制搅拌速度130rpm,反应17h,降低溶液温度至10℃，加入溴化钠溶液600ml,用质量分数为60％环己烷提取7次，提取液依次用氯化钾溶液洗涤，质量分数为55％亚硫酸氢钾溶液洗涤，活性氧化铝脱水，0.81kPa减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶体对叔戊基苄基溴140.31g,收率82％。实例2：在反应容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.83mol,溴化亚铜0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液温度至82℃，控制搅拌速度150rpm,反应18h,降低溶液温度至12℃，加入溴化钠溶液600ml,用质量分数为62％环己烷提取8次，提取液依次用硫酸钠溶液洗涤，质量分数为57％亚硫酸氢钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，0.82kPa减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在质量分数为92％硝基甲烷中重结晶，得晶体对叔戊基苄基溴145.44g,收率85％。实例3：在反应容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.84mol,溴化亚铜0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液温度至85℃，控制搅拌速度170rpm,反应19h,降低溶液温度至15℃，加入溴化钠溶液600ml,用质量分数为65％环己烷提取9次，提取液依次用氯化钾溶液洗涤，质量分数为60％亚硫酸氢钾溶液洗涤，活性氧化铝脱水，0.83kPa减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体对叔戊基苄基溴155.71g,收率91％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿莫罗芬药物中间体对叔戊基苄基溴的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.82—0.84mol,溴化亚铜0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液温度至80‑‑85℃，控制搅拌速度130—170rpm,反应17—19h,降低溶液温度至10‑‑15℃，加入溴化钠溶液600ml,用环己烷提取7—9次，提取液依次用盐溶液洗涤，亚硫酸氢钾溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110‑‑115℃的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体对叔戊基苄基溴(1)；其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60—65％，步骤(i)所述的盐溶液为氯化钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为55—60％。

【技术特征摘要】
2015.12.25 CN 20151099558111.一种阿莫罗芬药物中间体对叔戊基苄基溴的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.82—0.84mol,溴化亚铜0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液温度至80--85℃，控制搅拌速度130—170rpm,反应17—19h,降低溶液温度至10--15℃，加入溴化钠溶液600ml,用环己烷提取7—9次，提取液依次用盐溶液洗涤，亚硫酸氢钾溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭飞，
申请(专利权)人：厦门市凯尔利信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35