与前列腺癌有关的基因组重排和使用所述基因组重排的方法技术

本公开内容提供与前列腺癌有关的染色体3q13区域的基因组排列，例如ZBTB20和LSAMP基因之间的重排，包括ZBTB20基因和LSAMP基因之间的基因融合和跨越2个基因的缺失。ZBTB20/LSAMP基因组重排用作前列腺癌的生物标志物，并可根据种族性或前列腺癌的严重程度或侵袭性用于对前列腺癌进行分层和/或鉴定适于前列腺癌治疗的患者。另一方面包括在高加索血统受试者的前列腺癌中占优势地观察到PTEN基因缺失的发现。还提供用于诊断和预测前列腺癌的试剂盒。

Genome rearrangements associated with prostate cancer and methods of using the genome rearrangement

This disclosure provides chromosome 3q13 region associated with prostate cancer genome alignment, for example, between ZBTB20 and LSAMP gene rearrangement, deletion between ZBTB20 gene and LSAMP gene and gene fusion across 2 genes. ZBTB20/LSAMP used for genome rearrangement of prostate cancer biomarkers, and according to ethnicity or severity of prostate cancer or invasive for stratified and / or identification for the treatment of prostate cancer in patients with prostate cancer. On the other hand, the predominance of prostate cancer in Caucasian subjects was observed, with the finding of deletion of the PTEN gene. Kits for the diagnosis and prediction of prostate cancer are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年12月30日提交的美国临时专利申请号61/921,780的权益，并依赖于其提交日期，其整个内容通过引用结合到本申请中。政府利益本专利技术部分在政府支持下完成。政府在本专利技术中享有一定权益。序列表本申请含有电子提交的ASCII格式的序列表，并通过引用以其整体结合到本文中。2014年12月30日创建的所述ASCII副本被命名为HMJ-149-PCT_SL.txt，且大小为205,868字节。专利技术背景到2013年，估计238,590名男性将被诊断患有前列腺癌(CaP)，并且估计29,720名男性将列于该疾病[1]。这种恶性肿瘤是美国男性癌症相关死亡的第二主要原因。另外，与其它人种相比，非裔美国(AA)男性具有因CaP所致的最高发病率和死亡率[1]。从表现和诊断至治疗、生存和生命质量来看都存在人种差异[2]。研究人员提出社会经济地位(SES)对包括CaP特异性死亡率在内的这些差异产生显著影响[3]。同样，有证据显示，获得护理的机会减少与CaP结局差有关，所述结局差在AA男性中比在高加索美国(CA)男性中更普遍[4]。然而，存在其中AA男性具有与CA男性类似的结局的群体。Sridhar和同事[5]发表了元分析，其中他们得出结论，当说明SES时，在AA和CA男性之间在总体生存和CaP特异性生存方面没有差异。类似地，军人和退伍军人群体(同样的访问和筛选系统)在种族间在生存方面未观察到差异[6]，且到2000年代早期在退伍军人组群中在诊断时病理期的差异缩小[7]。值得注意的是，这两项研究表明，与CA男性相比，AA男性更可能具有较高的Gleason评分和PSA水平[6，7]。虽然社会经济因素可能对CaP结局产生影响，但是它们似乎无法说明与诊断和疾病风险有关的所有变量。若干研究支持与CA男性相比AA男性具有较高的CaP发病率[1，8，9]。研究还显示AA男性具有诊断时显著较高的PSA、活组织检查中较高等级的疾病、各阶段较大的肿瘤体积和根治性前列腺切除术前较短的PSA倍增时间[10-12]。在有关应激和炎性反应的肿瘤微环境中注意到CA和AA男性的前列腺癌之间的生物学差异[13]。虽然在生物学差异的作用方面仍有争议，但是所表现的发病率和疾病侵袭性中观察到的差异表明AA和CA男性之间前列腺癌病变的不同途径的潜在作用。在过去十年内，大量研究集中在癌基因的改变及其在CaP中的作用[14-16]。在CaP中过量表达并且是CaP中最普遍已知的癌基因的TMPRSS2/ERG基因融合物中注意到种族性和人种间流行率的变化[17，18]。累计数据表明在种族性间ERG致癌变化有差异[17，19-21]。在描述ERG过量表达和ERG剪接变体的最初的论文中注意到与AA男性相比CA男性中显著较大的ERG表达[17，21]。该差异在有高Gleason等级(8-10)肿瘤的患者中在CA和AA之间甚至更明显(50%与16%)。[Ferrell等，手稿]。因此，ERG是这些人种群(ethnicgroup)间的主要体细胞基因改变。但除TMPRSS2/ERG以外，对有关AA和CA男性间的CaP差异的遗传基础知之甚少，甚至未知[24]。因此，需要对不同种族人群有特异性并提供更准确的诊断和/或预后潜力的新的生物标志物和治疗标志物。专利技术概述本公开内容提供发生在染色体3q13区域并包括ZBTB20基因和LSAMP基因的基因组排列和根据在包含前列腺细胞的生物样品中ZBTB20/LSAMP基因组排列的检测诊断和预测前列腺癌的方法。ZBTB20/LSAMP基因组排列可以是ZBTB20基因和LSAMP基因间的基因融合、基因倒位、基因缺失或基因重复。在来自受试者的前列腺细胞中检出ZBTB20/LSAMP基因组重排表明受试者患有前列腺癌或发生前列腺癌的可能性加大或将受试者的前列腺癌表征为侵袭形式的前列腺癌或发展成侵袭形式的前列腺癌的风险增加。ZBTB20/LSAMP基因重排可在核酸或蛋白质水平上测量。在一个实施方案中，受试者的前列腺癌不表达ERG和雄激素调节基因(例如TMPRSS2)间的基因融合物。在另一个实施方案中，受试者具有非洲血统。这样，ZBTB20/LSAMP基因组重排可用于预测特定人种群内前列腺癌的严重程度，因为实例显示在前列腺细胞中具有ZBTB20/LSAMP基因组重排，但无TMPRSS2/ERG融合物的非洲血统受试者，始终发生侵袭形式的前列腺癌。鉴于ZBTB20/LSAMP基因组重排的预测价值，所述方法可进一步包括根据ZBTB20/LSAMP基因组重排的检出选择用于受试者的治疗方案或如果在获自受试者的生物样品中检出基因组重排则对受试者进行治疗的步骤。或者，所述方法可进一步包括增加针对发展前列腺癌或更具侵袭形式的前列腺癌而监测受试者的频率的步骤。另一方面涉及用于诊断或预测前列腺癌的组合物。在一个实施方案中，组合物包含多核苷酸探针，其中多核苷酸探针在高严格性条件下与嵌合核酸的连接处杂交，其中嵌合核酸包含来自ZBTB20基因的第一部分和来自LSAMP基因的第二部分(“ZBTB20/LSAMP多核苷酸探针”)。在一个实施方案中，第一部分包含ZBTB20基因的外显子1和第二部分包含LSAMP的外显子3*或外显子4。在其它实施方案中，多核苷酸探针在高严格性条件下与LSAMP基因的外显子3*或嵌合核酸的连接处杂交，其中嵌合核酸包含来自LSAMP基因的外显子3*的第一部分和来自LSAMP基因的外显子4的第二部分(“外显子3*/外显子4多核苷酸探针”)。在其它实施方案中，多核苷酸探针在高严格性条件下与LSAMP基因的外显子0*或嵌合核酸的连接处杂交，其中嵌合核酸包含来自LSAMP基因的外显子0*的第一部分和来自LSAMP基因的外显子1的第二部分(“外显子0*/外显子1多核苷酸探针”)。多核苷酸探针被任选标记。另一方面涉及包含具有ZBTB20/LSAMP多核苷酸探针、外显子3*/外显子4多核苷酸探针或外显子0*/外显子1多核苷酸探针的组合物和包含在高严格性条件下与选自COL10A1、HOXC4、ESPL1、MMP9、ABCA13、PCDHGA1和AGSK1的基因杂交的多核苷酸探针的第二组合物的试剂盒。多核苷酸探针被任选标记。或者，试剂盒包含具有ZBTB20/LSAMP多核苷酸探针、外显子3*/外显子4多核苷酸探针或外显子0*/外显子1多核苷酸探针的组合物和包含在高严格性条件下与选自ERG、AMACR、PCA3和PSA的基因杂交的多核苷酸探针的第二组合物。多核苷酸探针被任选标记。又一方面涉及包含双链寡核苷酸双链体的组合物，其中寡核苷酸双链体包含与第二核酸杂交的第一核酸，其中第一核酸包含与来自LSAMP基因的第二部分融合的来自ZBTB20基因的第一部分，且其中第二核酸是与来自ZBTB20基因的第一部分和来自LSAMP基因的第二部分之间的连接处杂交的多核苷酸探针。在一个实施方案中，第一部分包含ZBTB20基因的外显子1，第二部分包含LSAMP的外显子3*或外显子4。在另一个实施方案中，第一核酸包含与来自LSAMP基因的外显子4的第二部分融合的来自LSAMP基因的外显子3*的第一部分，且其中第二核酸是与来本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鉴定或表征受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括检测获自受试者的生物样品中基因组重排的存在与否，其中所述生物样品包含前列腺细胞或从前列腺细胞分离的核酸或多肽，且其中所述基因组重排发生在染色体3q13区域并包括ZBTB20基因和LSAMP基因，且其中检出基因组重排鉴定受试者的前列腺癌，或将受试者的前列腺癌表征为侵袭形式的前列腺癌或发展成侵袭形式的前列腺癌的风险增加。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.30 US 61/9217801.一种鉴定或表征受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括检测获自受试者的生物样品中基因组重排的存在与否，其中所述生物样品包含前列腺细胞或从前列腺细胞分离的核酸或多肽，且其中所述基因组重排发生在染色体3q13区域并包括ZBTB20基因和LSAMP基因，且其中检出基因组重排鉴定受试者的前列腺癌，或将受试者的前列腺癌表征为侵袭形式的前列腺癌或发展成侵袭形式的前列腺癌的风险增加。2.权利要求1的方法，其中所述生物样品包含前列腺细胞或从中分离的核酸或多肽。3.权利要求1或2的方法，其中所述基因组重排是基因融合、基因倒位、基因缺失或基因重复。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中受试者的前列腺癌不表达TMPRSS2/ERG基因融合。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述受试者具有非洲血统。6.权利要求1或2的方法，其中检测生物样品中基因组重排的存在包括检测具有来自ZBTB20基因的第一部分和来自LSAMP基因的第二部分的基因组DNA的染色体重排。7.权利要求1或2的方法，其中检测生物样品中基因组重排的存在包括检测具有来自ZBTB20基因的第一核酸部分和来自LSAMP基因的第二核酸部分的嵌合mRNA或cDNA转录物。8.权利要求7的方法，其中所述第一核酸部分是ZBTB20基因的外显子1，所述第二核酸部分是LSAMP的外显子3*或外显子4。9.权利要求1或2的方法，其中检测生物样品中基因组重排的存在包括检测染色体3q13区域的缺失，其中所述缺失跨越ZBTB20和LSAMP基因。10.权利要求1或2的方法，其中检测生物样品中基因组重排的存在包括检测包含外显子0*(SEQIDNO:47)或外显子3*(SEQIDNO:45)的mRNA或cDNA转录物。11.权利要求1-10中任一项的方法，所述方法进一步包括测量下列基因的一个或多个的表达：COL10A1、HOXC4、ESPL1、MMP9、ABCA13、PCDHGA1或AGSK1。12.权利要求1-11中任一项的方法，所述方法进一步包括测量下列基因的一个或多个的表达：ERG、AMACR、PCA3或PSA。13.权利要求1-12中任一项的方法，所述方法进一步包括根据基因组重排的检测为受试者选择治疗方案的步骤。14.权利要求1-13中任一项的方法，所述方法进一步包括如果在获自受试者的生物样品中检出基因组重排则对受试者进行治疗的步骤。15.一种组合物，其包含多核苷酸探针，其中所述多核苷酸探针在高严格性条件下与嵌合核酸的连接处杂交，其中所述嵌合核酸包含：(a)来自ZBTB20基因的第一部分和来自LSAMP基因的第二部分；(b)来自LSAMP基因的外显子3*的第一部分和来自LSAMP基因的外显子4的第二部分；或(c)来自LSAMP基因的外显子0*的第一部分和来自LSAMP基因的外显子1的第二部分。16.权利要求15的组合物，其中所述第一部分是ZBTB20基因的外显子1，所述第二部分是LSAMP的外显子3*或外显子4。17.权利要求15或16的组合物，其中所述多核苷酸探针被标记。18.一种试剂盒，其包含权利要求17的组合物和包含在高严格性条件下与选自COL10A1、HOXC4、ESPL1、MMP9、ABCA13、PCDHGA1和AGSK1的基因杂交的多核苷酸探针的第二组合物。19.一种试剂盒，其包含权利要求17的组合物和包含在高严格性条件下与选自ERG、AMACR、PCA3和PSA的基因杂交的多核苷酸探针的第二组合物。20.一种包含双链寡核苷酸双链体的组合物，其中所述寡核苷酸双链体包含：(a)与第二核酸杂交的第一核酸，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：SK斯里瓦斯塔瓦，A多比，G佩特罗维奇，T维尔纳，M赛弗特，M谢尔夫，
申请(专利权)人：促进军事医学的亨利·M·杰克逊基金会公司，格诺马蒂克斯，
类型：发明
国别省市：美国;US